EGF100151
目的 该试验旨在既往接受蒽环、紫杉和曲妥珠单抗治疗后失败的HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中比较拉帕替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药的疗效和安全性。
日期 2004-03～2006-04。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将既往接受蒽环、紫杉和曲妥珠单抗治疗后失败的HER-2阳性局部晚期（原发灶T4，ⅢB/ⅢC期）或转移性乳腺癌患者按1：1随机分为以下两个治疗组：拉帕替尼联合卡培他滨组，拉帕替尼每天1 250mg/m2，早餐前或早餐后1小时服药；卡培他滨2 000mg/m2每天2次第1～14天，每21天1个疗程。卡培他滨单药组，卡培他滨2 500mg/m2每天2次第1～14天，每21天1个疗程。患者持续治疗直至研究者判断患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
入组情况 该试验共入组408例患者，联合组和单药组分别有207例和201例。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为PFS、OS、总缓解率、CBR和安全性。
统计方法 该试验中疗效分析采用ITT原则，双侧显著性检验。
结果 2008年的报道在ITT人群（399例患者）中进行分析，结果显示拉帕替尼联合卡培他滨较单药组显著改善患者的TTP（HR = 0.57，P < 0.）和PFS（HR = 0.55，P < 0.），两组的中位TTP分别为6.2个月和4.3个月。但两组的OS无显著差异（HR=0.78，P = 0.177）。联合组的总缓解率高于单药组，分别为24%和14%（P = 0.017）。另外，在卡培他滨基础上加用拉帕替尼还可降低中枢神经系统病变进展的发生率（2%对比6%，P = 0.045）。
2010年则公布了该试验的最终分析结果，与单药组相比，联合组有明显的OS获益。
截至2008年10月1日，共有58例患者报道115个严重不良事件（severe adverse events, SAE），其中24例接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者发生47个SAE，6例交叉换药者有11个SAE，28例卡培他滨单药治疗者有57个SAE。最常见的SAE为腹泻、脱水和呕吐。
结论 虽然该试验提前结束入组并存在交叉换药情况，从而造成检验效能不足以检测到OS的差异。但探索性分析发现拉帕替尼联合卡培他滨有生存获益趋势，因此在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中拉帕替尼仍是有效治疗药物。
文献出处 Breast Cancer Res Treat, 2008,112（3）:533-543.
Oncologist, 2010,15（9）:924-934.
EGF30008
目的 该试验旨在评价拉帕替尼联合来曲唑一线治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效。
日期 2003-12～2006-12。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验，将ⅢB/ⅢC期或Ⅳ期ER和（或）PR阳性的绝经后浸润性乳腺癌患者随机分为以下两个治疗组。来曲唑联合拉帕替尼组：拉帕替尼1 500mg每天口服；来曲唑2.5mg，每天口服。来曲唑联合安慰剂组：来曲唑治疗如上所述；安慰剂每天口服。
入组情况 该试验共入组1 286例激素受体阳性患者，其中来曲唑联合拉帕替尼组642例，来曲唑联合安慰剂组644例，两组中HER-2阳性患者分别111例和108例。
研究终点 主要研究终点为PFS（由研究者评估），次要研究终点为总缓解率、CBR、OS、安全性、激素受体阳性ITT患者的PFS。
统计方法 该试验采用ITT分析、Cox回归分析。
结果 1.8年中位随访发现，来曲唑联合拉帕替尼较安慰剂组显著改善HER-2阳性患者的PFS（中位PFS:8.2个月对比3.0个月，HR = 0.71，P = 0.019）、总缓解率（28%对比15%，OR = 0.4，P = 0.021）和CBR（48%对比29%，OR = 0.4，P = 0.003），但两组中位OS无显著差异（33.3个月对比32.3个月，HR = 0.74，P = 0.113）。来曲唑联合拉帕替尼组可显著改善ITT人群即激素受体阳性患者的PFS（中位PFS:11.9个月对比10.8个月，HR = 0.86，P = 0.026），但两组的总缓解率和CBR并无显著差异。在952例HER-2阴性患者中，联合治疗组并未见明显PFS获益（HR = 0.90，P = 0.188）。多因素逐步Cox回归分析显示，在HER-2阳性患者中，联合治疗是PFS的独立预后因素（HR=0.65，P = 0.008）。而在HER-2阴性患者中，除了联合治疗之外，转移部位数（<3个部位）和既往辅助抗雌激素治疗同样是PFS的独立预后因素。
两组患者的治疗依从性均>95%。最常见的不良事件为腹泻、皮疹、恶心、关节疼痛和乏力（大部分为1～2级），其中联合治疗组中腹泻和皮疹的发生率较高。联合治疗组中有60例（10%）患者出现3～4级腹泻，其中15%要求中止治疗，其余患者则通过减量等方法处理。治疗引起的LVEF下降以及转氨酶升高并不多见。共有7例患者出现有症状的LVEF下降，其中安慰剂组和联合治疗组各2例（0.3%）和5例（0.8%）。
Roder等则采用VeriStrat分析对该试验中1 046例患者进行分析，在接受来曲唑单药患者中，“良好结局”组的中位PFS明显优于“不良结局”组，而且无论是HER-2阳性还是HER-2阴性患者均是如此。在接受拉帕替尼联合来曲唑患者中，“良好结局”组与“不良结局”组的中位PFS无显著差异，HER-2阳性和HER-2阴性患者得到同样结果。另外，在总体患者中，无论“良好结局”组还是“不良结局”组的患者均能从拉帕替尼治疗中获益，但在HER-2阴性患者中，“良好结局”组却未能从拉帕替尼治疗中获益，而“不良结局”组在加用拉帕替尼后具有一定改善PFS的趋势。
结论 来曲唑联合拉帕替尼的一线治疗方案可显著改善激素受体阳性且HER-2阳性转移性乳腺癌患者的PFS以及CBR。VeriStrat可在来曲唑单药治疗患者中预测PFS获益情况，筛选PFS较差的患者亚群。但在拉帕替尼联合来曲唑治疗患者中无此效应。在HER-2阳性患者中，加用拉帕替尼可显著改善患者的PFS；而在HER-2阴性患者中，则是“不良结局”患者可从拉帕替尼治疗中获得一定程度PFS的改善，而“良好结局”患者未能从拉帕替尼治疗中获益。若这一结果在前瞻性试验中得到验证，有望在HER-2阴性、激素受体阳性患者中通过VeriStrat检测筛选出能从拉帕替尼治疗中获益的亚群。
文献出处 J Clin Oncol, 2009,27（33）:5538-5546.
Oncologist, 2010, 15（2）:122-129.
34th Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 2011, Abstract s1-4.
EGF30001
目的 该试验旨在评估拉帕替尼一线治疗HER-2阴性或HER-2未检测转移性乳腺癌患者的疗效。
日期 2004-01～2005-07。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验，将HER-2阴性或HER-2未检测的转移性乳腺癌患者随机分为以下两个治疗组：紫杉醇联合拉帕替尼组，拉帕替尼1 500mg/d，紫杉醇175mg/m2第1天，每3周1个疗程，至多化疗6个疗程；紫杉醇联合安慰剂组，紫杉醇用法如上所述，安慰剂每天口服。
入组情况 该试验共入组580例患者，其中1例患者因在治疗开始前退出试验，所以有579例患者组成ITT分析人群，紫杉醇联合拉帕替尼组和安慰剂组分别为291例和288例。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为ORR、CBR、缓解持续时间、EFS、OS和安全性。
统计方法 该试验采用ITT分析，双侧显著性检验。
结果 在ITT人群中，拉帕替尼组的ORR（OR = 1.7，P = 0.008）和CBR（OR = 1.5，P = 0.025）显著优于安慰剂组，但拉帕替尼组和安慰剂组在TTP（中位TTP：29周对比22.9周，HR = 0.87，P = 0.142）、EFS（中位EFS:25.1周对比22.6周，HR=0.90，P = 0.238）以及OS（中位OS: 99.1周对比87周，HR = 0.86，P = 0.216）方面的差异未达到统计学意义。进一步的探索性分析发现，拉帕替尼组和安慰剂组分别有7例和5例患者发生中枢神经系统（CNS）进展，而以CNS为唯一疾病进展部位的患者各有2例和5例，且两组至首次CNS进展的中位时间分别为35.3周和20.4周。有86例（15%）患者被检测为HER-2阳性，其中拉帕替尼组和安慰剂组各有49例和37例。拉帕替尼治疗较安慰剂组显著改善HER-2阳性患者的TTP（中位TTP:36.4周对比25.1周，HR = 0.53，P = 0.005）、EFS（中位EFS: 35.1周对比21.9周，HR = 0.52，P=0.004）、ORR（63.3%对比37.8%，P = 0.023）和CBR（69.4%对比40.5%，P = 0.011）。拉帕替尼组的中位OS优于安慰剂组，但两组之间无显著差异。而在HER-2阳性患者中，仅有3例发生CNS进展，其中2例为拉帕替尼组患者。在HER-2阴性患者中，两组的ORR、CBR、TTP、EFS和OS均无显著差异。
Finn等进一步对标本进行回顾性分析，采用免疫组化（IHC）方法检测ER、PR和表皮生长因子受体（EGFR）状态，并采用荧光原位杂交法（FISH）检测HER-2状态。结果发现，拉帕替尼组较安慰剂组显著改善HER-2扩增患者的EFS（中位EFS:81个月对比5.0个月，HR = 0.49，P=0.008）。进一步的亚组分析发现，HER-2扩增、ER/PR阳性患者在接受拉帕替尼治疗后，其EFS得到一定程度的改善（中位EFS:5.7个月对比4.5个月，HR = 0.7，P = 0.351），而HER-2扩增、ER/PR阴性患者的获益更甚（中拉PFS:8.3个月对比5.0个月，HR = 0.34，P = 0.007）。而在HER-2无扩增、ER阳性患者中，联合拉帕替尼后EFS的获益程度随PR阳性程度的不同而变化。另外，拉帕替尼未能改善三阴性患者的EFS（中拉EFS:4.6个月对比4.8个月，HR = 1.25，P = 0.255）。
结论 在紫杉醇基础上加用拉帕替尼的一线治疗方案并未在HER-2阴性或HER-2未检测的转移性乳腺癌患者中体现出显著疗效。然而，紫杉醇联合拉帕替尼可显著改善HER-2阳性患者的预后，且在不同的亚组中获益程度亦存在差异。
文献出处 J Clin Oncol, 2009,27（24）:3908-3915.
EGF104900
目的 该试验旨在曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性难治性转移性乳腺癌患者中比较拉帕替尼单药与拉帕替尼联合曲妥珠单抗的疗效和安全性。
日期 2005-11～2006-11。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将既往曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性转移性乳腺癌患者按1：1随机分为以下两个治疗组。拉帕替尼单药组：拉帕替尼1 500mg每天口服。拉帕替尼联合曲妥珠单抗组：拉帕替尼1 000mg每天口服；曲妥珠单抗4mg/kg首剂，此后2mg/kg每周维持。若患者在拉帕替尼单药治疗至少4周后出现疾病进展，则可交叉至联合治疗组。
入组情况 该试验共入组296例患者，两组各为148例。
研究终点 主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点为ORR、CBR、OS、生活质量和安全性。
统计方法 该试验中疗效分析采用ITT原则，双侧显著性检验。
结果 单药组和联合治疗组均接受中位数为3个含曲妥珠单抗的治疗方案。73例患者（49%）选择交叉换药。联合治疗组较单药组显著改善患者的PFS（中位PFS: 12.0周对比8.1周，HR = 0.73，P = 0.008）和CBR（24.7%对比12.4%，P = 0.01）。加用曲妥珠单抗具有改善OS的趋势（中位OS: 51.6周对比39.0周，HR = 0.75，P = 0.106），联合组6个月和12个月OS分别为80%和45%，而单药组分别为70%和36%。但联合组与单药组的ORR无显著差异。Cox多因素回归模型分析结果显示，联合治疗仍是PFS（HR = 0.72，P = 0.009 5）的独立预后因素，而OS则存在改善趋势（HR = 0.71，P = 0.059 6）。联合治疗组与单药组的不良事件发生率相似（94%对比90%）。1～2级腹泻是两组中唯一存在显著差异的不良事件，且联合治疗组的发生率显著高于单药组（P = 0.03）；两组≥3度腹泻发生率均为7%。单药组中皮疹发生率高于联合治疗组（29%对比22%），可能是由于单药组中拉帕替尼剂量较高的缘故。两组中有症状和无症状心脏事件的发生率均较低，联合治疗组分别为2%和3.4%，单药组分别为0.7%和1.4%。
结论 对于既往曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗较拉帕替尼单药显著改善PFS和CBR。因此，这类患者可考虑选用拉帕替尼联合曲妥珠单抗的非化疗方案，并且该方案的治疗耐受性较好。
文献出处 J Clin Oncol, 2010,28（7）:1124-1130.
3144A2-3003/B1891003
详见来那替尼解救治疗试验。
