蒽环类化疗药物治疗复发转移性乳腺癌

大量的临床研究证实了蒽环类药物对许多恶性肿瘤的疗效,其中包括乳腺癌。蒽环类药物已经成为临床上最广谱的抗肿瘤药物之一,也是乳腺癌单药疗效最好的细胞毒药物之一。临床最常用是多柔比星、表柔比星,吡柔比星和脂质体多柔比星也在临床使用。

多柔比星

20世纪70年代中,临床研究证实了CMF联合方案优于当时的单药方案如环磷酰胺(CTX)、美法仑,抗晚期乳腺癌疗效接近60%,疾病控制时间也有显著改善,CMF成为当时的标准治疗。蒽环类进入临床后,多项研究显示单药多柔比星(ADM)和表柔比星对化疗后进展的乳腺癌的有效率为25%~33%。对一线转移性乳腺癌的疗效更好,为47%~49%,中位生存时间10~12个月,是当时单药有效率最高的化疗药物。

SWOG一项临床研究,将蒽环类单药与当时普遍使用的联合方案CMF和CMFVP的疗效(CMF为每周方案,CMFVP为4周方案)进行比较。结果显示,蒽环类单药对一线转移性乳腺癌的疗效与这两个联合方案相当。接着对含有蒽环类的联合化疗方案与CMF进行比较。1987年CALGB的一项对照临床试验,将260例患者分为3组,分别接受FAC(CTX、ADM、5-FU)、CAFVP(CTX、ADM、5-FU、VCR、泼尼松)和CMF 3个联合化疗方案治疗,分析不同方案的有效率、生存率和安全性。有效率包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。3组有效率分别为55%、58%和37%。与CMF方案比较,2个含有蒽环类方案的有效率更高(P = 0.01和P < 0.01)。FAC和CAFVP两个方案的生存时间也都优于CMF组,但CAFVP毒性更大。CAF方案因此而成为继CMF之后疗效最好的联合化疗方案。

表柔比星

表柔比星(Epirubicine, EPI)是ADM的同分异构体,实验室研究发现EPI是一个有效而且心脏毒性比ADM更低的化合物。在早期的临床研究中,54例非蒽环类治疗过的MBC患者分别接受ADM与EPI治疗,对比两个药物的疗效和毒性,特别是心脏毒性。EPI 85mg/m2,ADM 60mg/m2。研究结果显示,两个药物抗肿瘤疗效相当(均为25%),而EPI的心脏毒性比ADM低,具有更好的治疗指数。出现LVEF改变的中位累积剂量EPI为935mg/m2,ADM为468mg/m2;出现充血性心力衰竭(CHF)的中位累积剂量,EPI为1 132mg/m2,ADM为492mg/m2。这些研究结果所给出的剂量后来成为临床上推荐剂量的根据。

法国表柔比星协作组的一项多中心临床试验,在联合化疗方案中进一步评估FEC(5-FU、EPI、CTX)与FAC的疗效和毒性。两个方案都与CTX和5-FU联合,而ADM和EPI采用相同的剂量(CTX 500mg/m2、EPI 50mg/m2、5-FU 500mg/m2,ADM 50mg/m2)。总共263例患者入组,FEC组有效率50.4%,FAC组有效率52%,两组生存时间分别为15个月和18.2个月,疗效和生存时间都没有统计学差异。但是在心脏毒性方面,FAC组有3例CHF, FEC组没有发生CHF。FEC组血液毒性、恶心、呕吐和脱发都显著比FAC组轻。意大利米兰的一项Ⅲ期临床对照试验,同样比较FEC与CAF两个方案,每疗程剂量与法国研究相同。但是,这项研究预先设定EPI和ADM的累积剂量限制,分别为700mg/m2和550mg/m2。497例患者入组,FEC和FAC有效率分别为53.6%和56.5%,中位TTP为273天和314天,中位生存时间分别为591天和613天。客观有效率、TTP和生存时间都没有统计学差异。与FAC比较,FEC的心脏毒性更轻,两组发生CHF分别为4例和1例。FEC方案的其他毒性如白细胞减少、恶心、呕吐等也更少见。

蒽环类心脏毒性

蒽环类药物有心脏毒性,包括各种心率失常和CHF等,CHF常常难以救治,因而具有重要临床意义。早期研究发现,蒽环类引起的CHF与药物剂量累积相关。因此,CHF是蒽环类药物的剂量限制性毒性。一些回顾性分析显示,ADM剂量累积在450mg/m2和550mg/m2时,CHF发生率分别达到3%~4%和6%~10%;如果剂量继续提高,则CHF发生率急剧上升。

EPI在动物抗肿瘤作用与ADM相同,但是对心脏和其他组织细胞的损伤比ADM小。I期临床推荐剂量为85~90mg/m2,每3周给药。文献报道EPI的CHF发生率达3%~4%。观察54例非蒽环类方案失败的复发转移性乳腺癌在分别使用EPI(85mg/m2)或ADM(60mg/m2)3周方案治疗的疗效和心脏毒性。两药有效率均为25%,中位有效时间分别为11.9个月和7.1个月。心脏毒性定义为实验室检测异常发生率,在基线和治疗过程中,用同位素心血池扫描的方法测定患者静止期和运动后的LVEF,分别与基线值进行对照。在达到同样临床疗效的情况下,EPI显示心脏安全性更好;而出现同样的实验室心脏异常时,EPI需要的累积剂量更高。另一项回顾性研究分析了4 018例接受过蒽环类药物治疗的资料,CHF发生率为2.2%,与药物累积剂量有关。另外,有研究显示每周方案相比3周方案可减少CHF发生;其他风险因素还包括年龄,年长患者容易发生CHF。

EPI的心脏毒性相对低,而且已有研究发现紫杉醇对EPI的代谢影响比较小。意大利Baldini发表的一项Ⅲ期临床对照试验,主要对比EPI联合紫杉醇(EPI 90mg/m2,紫杉醇200mg/m2,每3周重复至8个疗程,EP组)与EPI序贯紫杉醇(先用EPI 120mg/m2单药4个疗程,序贯紫杉醇单药250mg/m2,4个疗程,E-P组)两种不同方案的心脏毒性。202例晚期乳腺癌分组治疗,在经过4个疗程治疗后,两组LVEF下降程度区别不大(EP组从60%变为57%,E-P组从65%变为60%)。然而,8个疗程后EP组的LVEF降至50%,E-P组因为序贯使用紫杉醇,LVEF不再进一步下降。最终结果显示,EP组LVEF下降更为明显,而且7例症状性CHF均出现在EP组。EP组的EPI累积剂量明显比E-P组高得多,分别为720mg/m2和480mg/m2。所以EP组的心脏毒性主要与EPI剂量更高有关,与紫杉醇同时使用也可能增加心脏毒性的风险。以上这些研究显示,蒽环类与紫杉类的联合使用在提高疗效的同时也明显增加心脏毒性,尤其是与紫杉醇联合使用时。在使用蒽环类与紫杉类联合方案时,应注意监测和预防心脏毒性。注意计算蒽环类的累积剂量,选择心脏毒性轻的联合化疗方案,对已有潜在心脏功能损害的患者要审慎使用。

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