9.4.4 避免杂环代谢成毒性基团

舒多昔康（sudoxicam，63）和美洛昔康（meloxicam，67）都是昔康类非甾体抗炎药，化合物63在Ⅲ期临床试验中，因由严重肝脏毒性而终止开发，而美洛昔康未见肝脏毒性，已应用十多年了。这两个药物的结构只在噻唑环的C5的氢和甲基的差别，却有很大的毒性差异。体外肝微粒体代谢研究表明，舒多昔康的主要代谢途径是CYP介导的噻唑环开环，生成相应的酰基硫脲。产生过程是噻唑环的C4-C5双键发生环氧化。化合物65开环裂解去除乙二醛，生成酰基硫脲。抗过敏药物LTD4受体阻断剂扎鲁司特（zafirlukast，70）于1996年上市，由于3位含亚甲基吲哚的片段可代谢生成次甲基-亚铵离子，生成有反应活性的亲电试剂。