与苯巴比妥苯巴比妥为强药酶诱导剂,两药合用可显著加速苯妥英的代谢,使苯妥英的血浓度降低,疗效下降,毒性增强。但有人认为苯巴比妥和苯妥英钠抗癫痫机制不同,两者伍用加强抗癫痫效果。与扑米酮苯妥英可使扑米酮向苯巴比妥转化,而增强扑米酮的疗效。与地高辛等洋地黄强心甙苯妥英钠可降低地高辛的血药浓度和疗效,可增加地高辛的房室传导阻滞作用,引起心动过缓。与维生素D苯妥英钠可加速维生素D的代谢而降效,长期服用苯妥英钠的患儿,因可使维生素D的代谢增强而易出现骨质软化等钙代谢障碍。