[治疗]1﹒GABA A与苯二氮类受体相互作用的分子机制

GABA A受体是一个由5个亚单位组成的五元蛋白质，围成了玫瑰花形，中间有一小孔，即氯离子通道。人类GABA A受体有以下已知的亚单位：α1‐α6，β1‐β4，γ1‐γ4，δ，ε，π和τ（7 种亚单位，共18个亚型）。一是γ‐氨基丁酸系统为分布范围最广的抑制性神经递质，还参与苯二氮激动剂的各种不同效应；二是各种GABA A受体的亚型与配体的亲和力及离子通道的功能也不同，GABA A的亚型广泛分布在大脑的各个部分，与受体的各亚型结合而形成嵌合体。 据推测，位于细胞外的α和β亚单位的N 端与GABA 的结合体使得亚单位的构象发生改变，随后离子通道开放，氯离子穿过神经细胞膜，导致神经元抑制。药理学研究表明，ω1和ω2受体分别与GABA A受体上的α1、α2亚单位和α3、α4亚单位相对应。 细胞外苯二氮类药物的结合位点的亚单位由很多部分组成：α1亚单位是由His 101、Tyr 159‐Thr 162、Gly 200‐Val 211组成；而γ2亚单位则是由Lys 41‐Tr p 82和Arg 114‐Asp 161组成，这些结构是形成“结合口袋” 所必需的。这种小鼠不能被地西泮类所镇静，但保留有地西泮的其他作用，如抗焦虑作用和肌肉松弛作用等，说明苯二氮类药物的镇静作用是通过GABA A受体α1亚单位介导的。因此，苯二氮类药物的镇静作用和催眠作用可能是由不同受体亚型所介导，催眠作用与GABA A受体α1以外的其他亚型有关，如α2、α3、或α5亚型。