[治疗]六、谷氨酸能药物

20 世纪50年代末期发现，麻醉药苯环己哌啶（PCP）和氯胺酮（ketamine）能引起与精神分裂症十分相似的精神症状，最近的临床研究表明，低于麻醉剂量的氯胺酮能导致正常人产生类似于精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，而对长期稳定的精神分裂症患者，如使用氯胺酮也能加重认知损害并使部分患者出现与其发病时十分相像的精神病性症状。氯胺酮和PCP 都是非竞争性NMDA 受体拮抗剂，都与NMDA 受体复合物的钙离子通道内结合位点结合，然后影响钙离子的流动，并引发一系列精神分裂症样症状，从而产生了N MDA受体功能不足假说作为精神分裂症的病因学机制。 最近的一些研究表明，氯胺酮具有脑区选择性脑代谢激活方式，特别侧重于海马、伏隔核和内侧前额叶皮质，如果实验动物在使用氯胺酮治疗前先给予氯氮平、奥氮平和齐拉西酮，能阻断氯胺酮的这些作用，包括N MDA 拮抗剂所致电生理反应，如PPI 抑制的缺乏和社会性相互作用的缺陷，而氟哌啶醇却不具备此特点。因此，增强NMDA 受体功能的药物就可能成为治疗手段并可能改善或补充目前的抗精神病药治疗（Duncan，1999），然而，直接的NMDA 受体激动剂因其神经毒性导致过度兴奋和癫痫发作而无法成为临床治疗药物。在精神分裂症临床治疗方面的研究发现，D‐环丝氨酸单用或与氟哌啶醇合用时能改善阴性症状，但治疗剂量范围非常狭窄，而与氯氮平合用反而使阴性症状恶化，这一结果与临床前研究的结果颇为相像，即D‐环丝氨酸（1mg／kg）时能增强氟哌啶醇（0.3mg／kg）治疗后的c‐fos 诱导，而对氯氮平（70mg／