2.2 苗头化合物的发现和向先导物的过渡

创制新药的物质准备始自于发现苗头化合物（hit），苗头化合物是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。发现苗头化合物可有多种途径，其中主要是用随机筛选的方法（天然产物和高通量筛选化合物库）和理性的方法（基于受体或配体结构和机制的分子设计）。基于片段的筛选方法是晚近用仪器分析和分子模拟相结合的技术，是发现苗头化合物和演化成先导物的有效方法［ 1，2 ］。例如Proudfoot分析比较了29个上市新药和它们的先导物结构，发现多数具有结构相似性，而且分子量和log P变化不大［ 3 ］。电子等排置换后，成功发现毒蕈碱M1激动剂西维美林（cevimeline，4），用于治疗阿尔茨海默病。