4.5.2.3 水杨酸与喹唑啉环的骨架变换

水杨酸与喹唑啉环之间在新药设计中是常见的骨架迁越。水杨酸的羧基与羟基处于邻位，可形成分子内氢键，为苯并假六元环，与喹唑啉环互为电子等排体，用喹唑啉环替换，得到化合物23，IC50 ＝ 7nmol/L，再将喹唑啉环上的甲氧基变换成乙基。这个实例说明在骨架迁越中，水杨酸成功地变换为喹唑啉环。为了提高对EGFR的抑制活性，于4位（相当于喹唑啉环的6位）连接烯丙酰胺基，后者作为弱亲电试剂可与酶开口处的Cys773发生迈克尔加成反应，成为不可逆性抑制剂，增加了化合物的活性［ 20 ］。