多肽树脂的溶剂化是SPPS中一个非常重要但很容易被忽视的问题。在合成过程的每一步中肽链都会受到影响。目标多肽产率低与肽链的低溶剂化作用及分子内肽链聚合有关。多数情况下,加入极性溶剂如DMF、三氟乙醇(TFE)和NMP等,可以提高合成效率。这些溶剂也可以提高Fmoc氨基酸的溶解性。SPPS中应用的溶剂会与树脂、偶联剂等接触,因此,为避免副反应和杂质的积聚,试剂的纯度必须达到要求。最常用的溶剂是DCM,可以先通过P 2 O 5回流(30min),然后常压蒸馏进行纯化。NMP有良好的溶剂化特性,并可通过减少多肽链的折叠及聚合增加偶联速度。
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