（四）非线型混合效应模型法（nonlinearmixed effectsmodeling，NONMEM）

NONMEM法是目前应用最广的群体参数估算方法，该法将病人的药物浓度数据、生理病理因素（固定效应fixed effect）和群体参数的个体差异（随机效应stochastic effect）及个体内差异（残余误差。尽管存在模型较复杂的缺点，但由于该方法能处理临床收集的零散数据、每例取样点少（2～3次）、可直接估算各类参数并能定量考察各种病理因素对群体参数的影响，比较符合临床实际，从而得到了广泛的应用和发展。为了考察正态性假设及确定模型对NONMEM模型的影响，A lan等考察了两种非线性混合效应模型软件，一种基于Taylor一级近似的NONMEM软件，另一种基于Laplace近似的SASNLINM IX软件在模拟的非正态及模型不确定的情形运算结果。