12.4.6 由抗心律失常药美西律研发尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂

尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂（uPA）与其受体（uPAR）结合，可催化裂解纤维蛋白酶原的Arg/Val酰胺键，生成纤维蛋白酶，后者负责许多蛋白的水解过程，降解胞内基质的多种成分，引发细胞迁移，介导许多病理过程如主动脉瘤、多发性硬化症和癌转移等。筛选弱碱性小分子药物，发现钠离子通道阻滞剂抗心律失常药物美西律（mexiletine，22）对uPA有弱抑制作用，IC50 & gt .由于萘脒具有活性，说明苯环的对位可引入基团，引入羧基，去掉侧链甲基以消除手性原子，并将2，6-二甲基换成二氯，化合物23的活性IC50 ＝ 40 μ mol / L。化合物26对大鼠具有良好药代动力学性质，半衰期t1 / 2 ＝ 7.5h，F ＝ 60%［ 21 ］。