[治疗]（三）CRH 受体作为新药的靶点

因为CRHR 2受体不仅能被CRH 激活，而且也能够被其他的神经肽激活，如尿皮素（urocortin，Ucn）。在急性期，CRHR 2主要被CRH 和stresscopin（Ucn Ⅲ）激活，诱发焦虑的产生；CRHR 2在恢复期也可能在终纹床核和杏仁核、外侧中隔核中被激活，但是在这一期间，能使焦虑症状减轻。更重要的是，应激暴露下分泌ATCH 和皮质酮的能力被抑制了，因为药物的剂量足够代替中枢神经系统内的CRH，并且留有足够的CRHR 1受体以备CRH引发的促肾上腺皮质的兴奋作用。同样重要的是，新的法则不遵循传统的诊断界限，有证据表明，CRHR 1受体拮抗剂对于治疗以下疾病是有效的，如创伤后应激障碍、进食障碍、应激引发的睡眠紊乱和与CRH 高分泌相关的精神病性状态。大量的证据表明：CRH 能够引发多样的焦虑和抑郁症状，直觉告诉我们CRHR 1发挥作用主要是通过CRH／CRHR 1信号系统的。 CRH 的假说最初源于下列观察：抑郁患者HPA 轴的过度激活；紊乱的HPA 轴恢复正常和临床反应时间存在差异；通过评估HPA 轴的功能对缓解患者进行复发预测；另外，也是最具特异的是，抑郁障碍患者的CRH 在脑积液中和外周血中浓度的增高，这一点，在CRH 试验中ATCH 反应迟钝中得到了证实。换句话说，正如在条件化CRH 1小鼠所看到的那样，CRHR 1拮抗剂可以产生抗抑郁和抗焦虑的作用，尽管下丘脑‐垂体‐CRH／CRHR 1／R 2系统是完整的，而且也没有任何外周系统的紊乱。除了CRHR 1拮抗剂作为单一治疗的前景外，它们用于治疗抑郁的另一个可能性是：抗抑郁药能够通过各种途径作用于CRH／CRHR 传导系统，包括增加GR 传导从而减少CRH 的释放，减少应激暴露后CRH 的基因表达。