2.5.3.3 神经激肽-2受体阻断剂

化合物19对神经激肽-2（neurokinin-2，NK-2）受体阻断活性pA ＝ 8.9，临床上用于治疗尿失禁，但易被人肝微粒体N-去甲基化而失效，t1 / 2 & lt .用3-吗啉基吖丙啶代替4-羟基哌啶，化合物21仍保持有氢键给体的功能，活性pA ＝ 9.0，减弱了被CYP代谢的能力，t1 / 2 ＝ 70min，但此时代谢的位点转到苄基的羟基化，系因化合物21的分布系数较高（log D ＝ 3.2）。这个实例用5个有代表性的化合物“浓缩了”公开发表的44个目标化合物的结果，用以阐述优化过程的成功路径，实际研发者设计合成的化合物可能更多［ 17 ］。