如前所述,精神分裂症的阴性症状和神经认知缺陷具有广泛波散和不断进展的特性而造成治疗疗效欠佳或治疗抵抗。事实上,患者对治疗药物可能表现出不同的治疗反应,如果一个患者对1种或2种抗精神病药缺乏疗效,并不一定意味着该患者对第3种药物也无效。在一些利培酮与氯氮平治疗难治性精神分裂症的对照研究中,利培酮或与氯氮平疗效相同,或疗效逊于氯氮平,同时,因这些患者往往需要更高剂量的利培酮治疗而增加了EPSs的发生率。但很显然,对难治性患者的治疗尚需要更多的研究去证实。