2.4 先导物应有较大的化学空间进行优化

遴选苗头化合物或先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素是不利于新药研发的。分子量大的先导物与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物。这似乎是优点，但也未必，因为结构中往往有“冗余”的原子或基团，对吸收、过膜和代谢等是不利的因素，以致活性强度被不利因素打折扣或抵消，而且过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。Congreve等分析了一系列苗头化合物片段的结构特征，发现相对分子质量大都低于300，氢键的给体或接受体低于或等于3个，log P低于3，概括为“片段3规则（rule of three）” ［ 13 ］，用这个规则指导筛选具有良好物化和药代性质、有发展前景的苗头化合物。