[病理生理]十、致病基因

APOE 基因定位于19 号染色体的19q13.2位点，编码的APOE 是一种与脂质转运有关的蛋白质，分子量34KD，由299个氨基酸组成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白颗粒的组成成分之一。在大脑中，APOE 是由星形细胞产生，在脑组织局部脂质的转运中起重要作用，特别是与神经元损伤和变性后，髓鞘磷脂的代谢和修复密切相关。虽然不同人群中，APOE 各等位基因的分布频率有差异，但ε3 最常见，其次是ε4，ε2 较少见。正常白人中APOE 等位基因的频率分布为：ε2，8%；ε3，78%；ε4，14%。家族性AD 时APOE ε4 等位基因的频率最高，约为50%，经尸体解剖确诊的AD 患者的APOE ε4 也比较高，散发性AD 的频率在24%～40%之间，进一步的研究表明，APOE ε4 等位基因与晚发型AD 明显关联。APOE 等位基因型为ε4／ε4 的患病风险最高，可增加4～8倍，ε2／ε3 型个体的患病风险小于ε3／ε3个体，ε2／ε4 与ε3／ε3 型个体的患病风险无明显差异。ε4 等位基因只是一个危险因素，携带ε4 等位基因并不意味着必定导致AD，有许多AD 患者没有ε4 等位基因，另外，有不少ε4／ε4 基因型的个体即使达高龄也没有痴呆的证据。曾经假设APOE4与Aβ结合后能促进老年斑的形成并影响Aβ的代谢，而APOE2 可防止tau 蛋白的过度磷酸化，以避免神经元纤维缠结的形成。