[治疗]四、M 型胆碱能药物

一些研究认为，阿尔茨海默（Alzheimer）病和精神分裂症的精神病性症状很可能与多巴胺‐胆碱能平衡失调有关，这一假说至少部分地提示精神病性症状与相对的DA 功能亢进和／或胆碱能功能不足有关。因此，同时具有DA 拮抗和胆碱能激动作用的药物可能具有治疗价值，最近的研究结果反映，部分性M 2和M 4胆碱能受体激动剂在动物模型试验中显示出有效的抗精神病作用也支持这一推断。 PT AC 作为M 2和M 4胆碱能受体激动剂和M 1、M 3和M 5胆碱能受体拮抗剂，虽然对中枢DA 受体几乎无亲和性，但在功能上却起到DA 拮抗作用，说明了DA‐Ach 相互作用的意义，动物模型反映，PTAC 能阻断阿朴吗啡的致攀爬行为、抑制6‐羟多巴胺毁损后大鼠的D 1和D 2受体激动作用，并拮抗苯丙胺所致Fos 反应和活动过度。此外，长期服用PT AC 后，具有选择性A10 区活性DA 细胞的数量而对A9 区DA 细胞则无此影响，这种中脑皮质边缘区DA 投射神经元的选择性作用与氯氮平、奥氮平具有相似的特点，为进一步在精神分裂症患者中验证M 2和M 4胆碱能受体激动剂的治疗作用提供了有力的证据。 呫诺美林（xanomeline）也是一种偏向于M 1和M 4受体的直接激动剂，同时对DA受体无亲和性，在阿尔茨海默病的认知和精神病性症状的治疗中具有疗效，电生理和行为学动物试验中也显示出与氯氮平、奥氮平和PT AC 相似的抗精神病作用。1 项预初试验也证实呫诺美林能增强前额叶皮质功能。这些研究资料都表明呫诺美林不但对阳性症状有效，而且对阴性症状和认知症状也有效。目前已进行包括多奈哌齐（donepezil）、美曲膦脂（metrifonate）、加兰他敏（galantamine）和呫诺美林治疗精神分裂症的疗效研究。