药物中间体合成手册

2-甲氧基-5,5-二甲基四氢呋喃-2-羧酸甲酯

分子式:C10H18O4分子量:202.25
英文名:Methyl 2-Methoxy-5,5-dimethyltetrahydrofuran-2-carboxylate
性状:油状物。
用途:抗肿瘤药三尖杉酯碱(Harringtonine)中间体。
合成方法及操作步骤药物中间体合成手册

陈芬儿.有机药物合成法:第一卷.北京:中国医药科技出版社,1999:531.

2-甲氧基-5,5-二甲基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(分子式:C<sub>10</sub>H<sub>18</sub>O<sub>4</sub>)的合成方法路线及其结构式

4-甲基-3-戊烯酸乙酯(3):于安有分水器的反应瓶中加入重蒸的异丁醛121 mL(1.33 mol),丙二酸(2)137 g(1.32 mol)和吡啶105 mL,搅拌溶解后加入哌啶0.8 mL,小心加热搅拌回流4 h。反应结束后,回收过量异丁醛,冷却至室温。将反应物倒入6 mol/L盐酸和冰适量中,用乙醚提取数次。合并有机层,蒸出溶剂。冷却,加入含氢氧化钾530 g(9.5 mol)的溶液1.0 L,加热搅拌回流8 h,用浓盐酸调至pH酸性。乙醚提取数次,合并有机层。加入12%三氟化硼的无水乙醇溶液300 mL,继续搅拌回流0.5 h。反应毕,回收溶剂,得(3)136.9 g,收率64%(可直接用于下步反应)。

3-乙氧羰基-2-氧代-5-甲基-4-戊烯乙酯(4):于干燥的反应瓶中,氮气保护下加入无水苯200 mL,氢化钠(55%氢化钠矿物油42 g,经无水戊烷洗涤除去矿物油而得),冰水浴冷却下滴加草酸二乙酯117 g(0.80 mol),再滴加上述化合物(3)103 g(0.73 mol),加完后室温搅拌3 h,静置过夜。反应毕,合并有机层,无水硫酸钠干燥,回收溶剂后,得(4)116.4 g,收率65%(可直接用于下步反应)。

2-甲氧基-5,5-二甲基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(1):于反应瓶中加入上述化合物(4)4.8 g(19.8 mmol)、4 mol/L盐酸30 mL,加热搅拌回流6 h。冷却,用乙醚提取数次,合并有机层。用5%碳酸钠溶液提取数次,合并提取液,用4 mol/L盐酸调至pH2~3,然后用乙醚提取数次,合并有机层,用5%碳酸钠溶液提取数次,合并提取液,用4 mol/L盐酸调至pH2~3,将其酸化液加入至装有4A分子筛的索氏提取器中,再加入3%盐酸的甲醇(含20%苯)的混合液100 ml,加热回流4 h。反应毕,冷却,分出下层油状物。油状物经硅胶柱(洗脱剂∶乙醚-正己烷)纯化[洗脱剂的用量和配比依次用I00 mL(1∶9)、200 mL(2∶8),200 mL(3∶7)和200 mL(4∶6)],收集所需组分(GLC检测),减压浓缩,得(1)2.1 g,收率36%。

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