9.4.5 避免其他可代谢成活泼基团的结构因素

有些药物从化学结构看，似乎没有警戒结构，但通过非CYP催化的代谢，可产生警戒性结构和毒性基团，因而在分子设计中应通过“疏导”（添加代谢软位点）或“堵塞”（引入原子占据代谢位点）加以避免。代谢中间体81由于是CYP 3A4抑制剂，不宜作为候选药物进行开发。含有炔基的药物一般三键不发生代谢，例如非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑（efavirenz，84）被肝脏CYP 2B6代谢，在苯环和环丙基碳上发生羟基化，生成8-羟基依法韦仑。图9.2 DP-961炔键的氧化代谢。