如前所述,精神分裂症的阴性症状和神经认知缺陷具有广泛受损和不断进展的特性而造成治疗疗效欠佳或治疗抵抗。现有的研究证据提示,氯氮平是目前难治性精神分裂症最为有效的治疗药物,但因其严重的不良反应和治疗中需要不断进行血象监测,以致一些患者和精神科医生不愿使用,还有一些患者对氯氮平的多种不良反应不能耐受。在一些利培酮与氯氮平治疗难治性精神分裂症的对照研究中,利培酮或与氯氮平疗效相同,或疗效逊于氯氮平,同时,因这些患者往往需要更高剂量的利培酮治疗而增加了EPSs的发生率。