[生理学]（二）定位克隆

定位克隆（positional cloning）是指从一种致病基因的染色体定位出发逐步缩小范围，最后克隆该基因。连锁分析是基于家系研究的一种方法，是单基因遗传病定位克隆方法的核心。它是利用遗传标记在家系中进行分型（geno typing），再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。根据孟德尔分离率，如果同一染色体上的位点不连锁，那么遗传标记将独立于致病基因而分离，与致病基因位于同一单倍体或不同单倍体的机会各占一半，否则表明连锁的存在。其中，患病同胞对法、关联分析、核心家系的关联分析以及连锁不平衡分析等是常用的方法。 定位克隆已被证实是克隆基因尤其是人类群体中遗传疾病相关基因的一种有效手段，相对于定位主效基因十分有效的连锁分析法来说，关联分析法侧重于研究遗传标记与疾病的关联关系，关联分析法定位弱效基因的能力要强得多。所谓复杂性疾病（complex diseases）则是由多个基因及环境因素（包括致病微生物）相互作用所致，且在家系中不符合孟德尔规律，又称为多基因病（polygenic diseases），如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、精神疾病、免疫性疾病、帕金森症、肠癌等，由于多基因疾病是环境暴露、遗传易感性和年龄等因素复杂交互作用的结果，基因‐环境各种因素之间往往存在复杂的非线性关系及基因型‐表型复杂的内部结构，因此导致研究上存在困难。充分利用基因图谱、单体型图谱等人类基因组计划提供的信息资料及生物信息学方法，从系统观出发，关注基因的相互作用、多个基因组合与疾病关系的研究，如复杂疾病同一表型可能是由于同一代谢途径或信号传导途径上不同基因发生突变的结果。