12.4.3 由抗菌药磺胺噻唑发现心力衰竭治疗药内皮素ETA受体阻断剂

内皮素（endothelin，ET）是内源性21肽，具有收缩血管升高血压的作用。Stein等在用公司存放的化合物筛选针对内皮素ETA受体的阻断剂时，发现抗菌药磺胺噻唑.有弱抑制作用(ETA的IC50=69μmol/L)。筛选磺胺噻唑的周边化合物发现磺胺二甲异唑。进一步优化药代动力学，用联苯基代替萘环，得到BMS-193884。大鼠的口服生物利用度为100%，口服3mg/kg即呈现活性。这个例子说明起始药物分子较小，有较大的余地作化学修饰，在优化操作中，分子量和活性同步提高，根据活性和非氢原子数（HA），计算配体效率（LE）和契合质量（FQ），由化合物9到化合物13的演化过程表明优化效率较高。