[病理生理]一、依赖导致的神经适应性及转录的改变

神经生物学及动物模型研究提示阿片类依赖的发生是由于阿片类长期反复暴露，使中枢神经系统特别是中脑边缘多巴胺系统发生了细胞及分子水平上的适应。这一过程涉及到多个脑区的多种神经递质系统的参与，如多巴胺能、5‐羟色胺能、GABA 能、谷氨酸能、去甲肾上腺素能系统和内源性阿片肽系统等。由于这些神经元发生适应性变化，改变了个体的强化机制和动机状态，出现了耐受性（tolerance）、戒断症状（withdrawal sy mp toms）、渴求（craving）及敏感化（sensitization）。 研究表明，吗啡依赖大鼠在躯体戒断反应减轻或消失后仍表现出对用吗啡地点的偏爱（即地点偏爱，相当于成瘾者的寻求用药行为），在依赖形成后，VT A 细胞间单胺类递质（特别是多巴胺）显著低于正常对照；在戒断后，去甲肾上腺素（NE）释放达最高峰；NAc 内源性阿片肽以及下丘脑阿黑皮素原（POMC，为β‐内啡肽的前体）基因表达在依赖形成过程中受抑制，戒断48小时后，强啡肽、NE、3‐甲氧基‐4‐羟基苯乙二醇（MHPG）、5‐羟色胺（5‐HT）水平升至高峰。深受抑制的β‐内啡肽释放以及POMC 基因表达在戒断后有所回升，但于戒断1周时还是显著低于对照水平。说明这些生化改变尤其是DA、内源性阿片肽的持续低水平是吗啡依赖的机制之一。谷氨酸及其受体拮抗剂也参与吗啡的奖赏作用及吗啡CPP 的形成，目前认为吗啡所诱导的行为敏化现象的生物学基础是突触后DA 受体超敏，故而谷氨酸受体拮抗剂能阻断吗啡行为敏化现象。 基因转录调控是慢性阿片类暴露所致神经适应