4-（2-溴乙酰基）-3-氟苯硼酸

蒋辉，刘早霞，张永飞.中国医药工业杂志，2005，36（9）：53.

4-溴-2-氟苯乙酮（3）：于安有搅拌器、通气导管、回流冷凝器和滴液漏斗的干燥三颈瓶中，加入镁条2.4 g（0.10 mol），通入氮气置换空气，保持通氮，加入乙醚3.5 mL。先滴入几滴碘甲烷的乙醚溶液，反应开始后再缓慢滴加剩余的碘甲烷14.2 g（0.1 mol）乙醚溶液16.5 mL。镁全部消失后冷却。加入甲苯66.5 mL，蒸除乙醚。改为回流装置后滴加2-氟-4-溴苯甲腈（2）10 g（0.05 mol）的甲苯（40 mL）溶液，搅拌回流反应3 h。冷至0℃，滴加冷的6 mol/L盐酸50 mL，继续回流反应8 h。冷却后静置分层，有机层用5%碳酸氢钠溶液（50 mL×2）洗涤，蒸除溶剂，剩余棕色油状物继续减压蒸馏，收集108～110℃/333 Pa馏分，固化后得白色结晶（3）6.4 g，收率60%。

4-乙酰基-3-氟苯硼酸（5）：于安有搅拌器、分水器的反应瓶中，加入甲苯200 mL、化合物（3）21.7 g（0.1 mol）、乙二醇16.7 mL（0.3 mol）和对甲苯磺酸1.0 g（5 mmol），回流反应21～28 h，至不再有水分馏出。冷却，加入新熔融的乙酸钠3.0 g（0.04 mol），搅拌0.5 h。过滤，滤液蒸除溶剂。剩余物中加入THF（180 mL）和镁条2.4 g（0.1 mol），至镁条基本消失后降温至-25℃。加入硼酸三甲酯17 mL（0.15 mol），升温至0℃，用1 mol/L盐酸调至pH4，搅拌3 h。蒸除溶剂，剩余物用乙醚取，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得白色晶体（5）16.8 g，收率92%。

4-（2-溴乙酰基）-3-氟苯硼酸（1）：于反应瓶中加入化合物（5）50 g（0.27 mol）和甲醇250 mL，氮气保护下降温至0℃，加入冰乙酸2.0 mL（0.03 mol），滴加溴素12.7 mL（0.25 mol）的冷甲醇（40 mL）溶液。加完后保温反应24 h。蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯提取，用水（50 mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸除溶剂，剩余灰色粉末状粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体（1）70 g，收率97%，mp 165～167℃。纯度98.1%（HPLC 法）。