20世纪20年代Seibert采用家兔动物模型,通过系列实验证明了引起注射发热的物质来源于细菌,其对热稳定,并可通过滤器。后来研究人员在很多动物上对热原的发热反应进行了研究,其中猴、马、犬、猫与家兔一样,与人类发热反应的本质相似,而大鼠、豚鼠、小鼠、地鼠和小鸡对热原的升温反应不规律,也不可预测。到40年代有学者详细研究了家兔和犬对热原的反应,认为家兔热调节机制不稳定,易受影响,常出现假阳性,阴性反应的意义更为重要。由于家兔对热原的敏感性和犬对热原的不敏感性,因此家兔更适合于证明热原的不存在,而犬则更适合于检测热原的存在。
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