早期对抑郁症的发病机制的理论大都基于对药物作用机制的了解。TCAs能够增加NE和5‐HT的浓度,提示抑郁症的发生可能是由于神经递质的缺乏所致。这项研究激发了对神经递质在抑郁症发病机制中作用的研究,并且发现了一些异常的证据。然而,这些异常到底是直接引起抑郁的原因,还是使人对抑郁易感,至今尚不清楚。5‐HT耗竭可以使服用影响5‐HT的抗抑郁药治疗的患者复发,而对接受NE再摄取抑制作用的抗抑郁药治疗的患者则不受影响。其他的研究方向还有糖皮质激素受体、神经营养因子和基因的表达等。