20世纪60年代末,新型抗精神病药氯氮平开始临床试验,发现其具有显著的抗精神病作用,几乎不引起EPS。药理学研究发现,氯氮平对中枢D2受体阻断作用较弱,其作用主要通过5‐羟色胺(5‐HT),去甲肾上腺素(NE)和谷氨酸受体等多种受体起作用。于是提出了“非典型抗精神病药”的最初定义,即不再以D2受体阻断作用作为抗精神病药唯一的生化机制解释。目前尚难对非典型抗精神病药下一确切定义。通常非典型抗精神病药主要指的是氯氮平和一些新型药物如利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑等。