[病理生理]四、阿片类药物躯体依赖的分子机制

阿片戒断时LC 的放电频率大幅度增强，向LC 内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。阿片类药物急性给药，通过Gi／o 抑制LC 的AC 活性，使cA MP、c AMP 依赖性蛋白激酶（PKA）水平降低，在电生理则表现为LC 放电速率减弱。阿片类通过激活内向整流K＋通道和抑制一种非特异性阳离子通道（该通道对Na＋具有较强的通透性），使LC 神经元K＋外流增多，Na＋内流减少，神经元处于超极化状态，放电速率减弱。但阿片类慢性长期给药，LC 神经元出现耐受现象，表现为LC 神经元放电速率逐渐恢复到原有水平，用纳洛酮催促可使LC 神经元放电速率大大增强。PKA 受第二信使激活后，通过磷酸化和活化cA MP 反应序列结合蛋白（cA MP response element binding，CREB），刺激即刻早期基因c‐fos 和c‐jun 等的表达，表达产物再回到细胞核内调节其他靶位基因的表达。实验发现，阿片急性作用可使LC 神经元CREB 的磷酸化水平降低，c‐fos 和c‐jun 的表达也降低。旁巨细胞核（nucleus paragigantocell ularis，PGi）位于延髓部，发出谷氨酸能神经纤维到LC，损毁旁巨细胞核减弱阿片戒断症状。谷氨酸受体拮抗剂MK‐801 抑制阿片的戒断症状，由于谷氨酸能神经递质存在于脑内许多部位，因此，调控阿片躯体依赖的部位不仅限于LC，可能还存在着其他未知领域。