5.2.3 改变可解离性

酸性或碱性较强的分子由于在体内以较多的解离形式存在，导致过膜性和生物利用度降低，若改变化合物的pKa，可提高生物利用度。作用于中枢神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）受体的阻断剂可以降低食欲，是治疗肥胖病的一个环节。化合物15对NPY的结合作用很强，但其过膜性差，尤其进入中枢的浓度仅为血药浓度的1 / 10，这可能是由于碱性过强难以穿越血脑屏障的缘故，化合物15的pKa ＝ 11.0，N-甲基化后pKa ＝ 9.7。这是由于叔胺的碱性弱于仲胺。化合物16提高了穿越血脑屏障的能力，中枢与血浆药物浓度比增加到0.8。哌啶环上引入氟原子。氟的拉电子作用进一步降低碱性，pKa ＝ 7.9，中枢的药物浓度是血浆中的4倍［ 15 ］。