徐晓光.中国医药工业杂志,2002,33(9):417.
于反应瓶中加入化合物(2)320 g(0.79 mol),甲苯2 L,搅拌溶解。冰盐浴冷至0℃以下,于1 h内滴加氯化亚砜220 mL(3.03 mol)。保温反应1 h后,再室温搅拌反应1 h。加热至80℃继续反应3 h。减压浓缩至干,剩余物用1 L乙酸乙酯重结晶,得Z、E-异构体的盐酸盐混合物300 g,收率86%,mp 177~180℃。
将上述混合物加入600 mL水中,搅拌下微热,用10%的氢氧化钠水溶液调至pH9~10,用甲苯提取(200 mL×3),合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,浓缩。剩余物用300 mL丙酮重结晶2次,得白色结晶(3)150 g,收率46.7%,mp 108~110℃。
将化合物(3)40.6 g、丙酮175 mL混合,微热溶解,加入枸橼酸24.3 g溶于100 mL丙酮的溶液,充分搅拌后冷却析晶。抽滤,冷丙酮洗涤,干燥,得化合物(1)53.8 g,收率90%,mp 160~162℃。
脱水反应也可以采用如下方法(陈芬儿.有机药物合成法:第一卷.北京:中国医药科技出版社,1999:665):