先天性输精管缺如（congenital absence of the vas deferens，CAVD）是阻塞性无精子症不育原因之一，较其他先天性输精管异常更为常见，占男性不育症的1%～2%，占梗阻性无精子症患者的10%～20%，包括先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD）及先天性单侧输精管缺如（congenital unilateral absence of the vas deferens，CUAVD）。患者睾丸质地、体积均无异常，由于双侧输精管缺如阻止了精子的运行，因而精液检查无精子，但患者的染色体核型及生殖激素水平正常。最近的研究表明，其与囊性纤维化病（cystic fibrosis，CF）的关系密切，是囊性纤维化病的一种生殖系统表现形式。95%CF成年男子因无精子症而不育，不育原因是输精管改变，包括输精管的缺如、萎缩、纤维化闭锁；附睾体、尾以及精囊也可能有扩张或者缺如表现。此外，还有些患者有肾脏缺如的表现。
囊性纤维化病
CF病是最常见的常染色体隐性遗传病。其临床表现为慢性阻塞性肺部病变，胰腺功能不全，汗液中氯离子、钠离子浓度高，多数成年男子因CBAVD导致不育。典型症状在10岁前出现，出生婴儿最常见。肺部感染是囊性纤维化患者发病与死亡的常见原因。一些CAVD表型的患者其临床表现与轻度CF病表型之间有部分相同，一部分CAVD患者会有胰腺或者呼吸道症状。CF女性患者绝大部分有生育能力，但一部分女性也可能因宫颈黏膜异常导致生育能力下降。
病因
CAVD的病因不清。研究表明，本病主要与囊性纤维化跨膜转运调节物（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变有关，但有一部分病例未检出CFTR基因突变；可能与染色体异常、放射性作用、化学、激素有毒物质影响、病毒感染、母亲生育年龄和环境等其他原因相关。
组织胚胎学
组织胚胎的发展过程认为内生殖道来源于中胚层发育的一对中肾管和一对副中肾管。男性胚胎发育到第7周时在胎儿睾丸组织分泌的睾酮作用下，中肾管开始分化出附睾管、输精管、精囊腺与射精管，到第14周时分化完成。因此各种致病因素引起的中肾管发育异常或退化都能导致CAVD。CFTR基因突变可使中肾管发育异常，在胚胎发育中期中肾管停止发育或缺陷，均可导致输精管发育畸形或缺如，且常伴有精囊腺缺如或纤维化。双侧缺如者伴发肾脏畸形者较少，单侧缺如者伴肾脏畸形者则比较多见。
睾丸生精功能病理
CAVD睾丸发育、生精功能一般正常，但CAVD对于生育的影响，也有睾丸的因素。大多数研究认为，精子发生障碍以轻、中度为主。也有研究发现部分患者的睾丸生精功能受到程度比较严重的损伤，患者无生精功能，表现为唯支持细胞综合征或生精阻滞。但是，这些比较严重的生精功能异常可能与患者同时伴有Y染色体微缺失、染色体异常、病毒感染或环境有害因素等有关。大部分CBAVD睾丸标本生精小管扩张，生精上皮变薄脱落，睾丸生精小管界膜呈现不同程度的病理改变。界膜是生精小管与间质进行选择性物质交换的结构，生精上皮、界膜、生精小管是有重要功能的联系。增厚、纤维化等会改变界膜功能，影响生精小管和间质的物质交换，改变生精上皮正常生理功能，导致精子发生障碍。支持细胞表现数目增多，细胞质内脂质颗粒及降解小体明显增多，有时可见支持细胞之间的紧密连接消失；间质细胞无明显改变。睾丸活检组织能分离出精子，睾丸精子可呈微弱运动，精子畸形率较高。包括精子细胞头部畸形，胞核染色质呈现明显颗粒状结构，出现核内空泡。精子细胞中段线粒体鞘部分或完全缺失。顶体内陷、顶体囊增大，内有电子密度不高的片层结构。
CFTR基因结构
CFTR基因位于人染色体7q31.2，于1989年被Rommens等克隆鉴定。全长约250kb，含有27个外显子和26个内含子，编码含1480个氨基酸的CFTR蛋白。该基因编码的蛋白是一种受环磷酸腺苷调控跨膜的氯离子通道蛋白，呼吸道、胰腺、汗腺等多种组织器官的上皮细胞顶侧膜含有该蛋白。其结构中有2个疏水的跨膜区、2个亲水的核苷酸结合区和一个分隔二者的调节功能区。每个跨膜区由串连的6个重复的跨膜螺旋组成，12个疏水片段形成的微孔而构成CFTR蛋白的离子通道，CFTR蛋白的磷酸化只发生在胞质的调节区，胞质的调节区不同部位的磷酸化是该通道的激活的关键。胞质的调节区不同部位的磷酸化改变使核苷酸结合区结合和水解ATP的量改变，从而控制离子通道的开放和关闭。
CFTR基因多态性与先天性双侧输精管缺如
CFTR基因有高度多态性，这些多态性与CFTR蛋白的结构及功能有密切相关性。目前已报道CFTR基因有1000多种突变形式。
CFTR基因突变包括：①密码子缺失，如该基因3个碱基缺失致单个苯丙氨酸缺失（ΔF508）；②非编码区突变：其中研究较多的是内含子8的5T等位基因突变；③错义突变；④移码突变；⑤无义突变；⑥剪接位点突变。
根据这些突变对CFTR蛋白的影响又可分为如下六级：①Ⅰ级：蛋白生物合成减少或缺失；②Ⅱ级：蛋白加工成熟阻滞；③Ⅲ级：氯离子通道调控缺陷；④Ⅳ级：氯离子传导或门控功能改变；⑤Ⅴ级：CFTR合成降低或不完全成熟；⑥Ⅵ级：CFTR在细胞表面的稳定性降低。
一般认为，Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ级突变较Ⅳ或Ⅴ级后果更严重。无义、移码或剪切位点突变会导致Ⅰ级突变；错义突变会导致Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级或Ⅴ级突变，密码子缺失导致的氨基酸缺失会导致Ⅱ级突变；剪切位点突变会导致Ⅴ级突变。在白人中最常见的与先天性双侧输精管缺如相关的致病性突变是ΔF508突变，占CFTR基因突变的35%。CFTR基因突变频率及位点因地域、种族不同而有差异，亚洲人该基因突变检出率较低。CFTR基因突变分布不表现随机性，如错义突变密度高的是外显子4、7、11、20，不随机分布，提示相应蛋白区的重要功能。
先天性双侧输精管缺如是囊性纤维化病生殖系统的主要形式，二者由相同的CFTR基因突变引起。然而有些与先天性双侧输精管缺如相关的CFTR基因突变在囊性纤维化并不常见。研究较多的与先天性双侧输精管缺如发生关系较密切的是内含子8中的5T等位基因，5T等位基因突变是CFTR基因的一种轻微突变形式。5T位点可能和成年女性肺部出现的CF病样的症状相关，许多CAVD患者有一个比较严重的突变和一个5T等位基因突变。仅约10%的CBAVD患者的CFTR基因突变为双突变，90%以上的双突变为杂合性，多为一个严重的突变伴一个轻微的突变，部分为两个皆为轻微突变。这些突变导致CFTR基因转录的mRNA水平下降，从而导致编码合成异常低水平但结构正常的CFTR蛋白，CFTR蛋白的成熟及功能也下降，这样对CFTR功能障碍敏感的器官就会有结构或功能障碍，如输精管缺如等。对于这种低频率的双突变的可能解释是发生在启动子、内含子或外显子的突变未包含在检测分析中；另一个解释是有些病例只部分或完全不与CFTR基因突变相关。Daudin等报道24.5%的患者无突变，MeCallum等推测这些先天性双侧输精管缺如患者的形成是由于在其胚胎发育早期（7周前）有一个非CFTR基因突变介导的遗传基础，它导致整个中肾管异常发育而形成先天性双侧输精管缺如。
诊断
一部分CAVD患者因为手术操作过程中偶然发现，如：睾丸固定手术；大多数CAVD患者因不育症初次就诊，无典型囊性纤维化的表现，常因体检不注意而被漏诊。体格检查、B超检查、精液常规及精浆生化测定有助于鉴别诊断。查体时触诊是诊断CAVD的基础和关键，对CAVD不育症患者进行耐心细致的生殖系统触诊检查至关重要。患者必须由两个以上的男科医师体检证实：患者有男性体征，阴茎及双侧附睾发育正常，双侧扪不到输精管，前列腺大小发育正常。精液常规及精浆生化测定对CBAVD的诊断具有重要价值。CBAVD患者精液的首要特征表现为精液量减少（＜1.5ml），精液pH降低（6.5左右），精液离心后沉渣涂片及排精后尿液内均无精子。精浆枸橼酸、酸性磷酸酶浓度升高，果糖阴性或降低，α-糖苷酶及肉毒碱明显低于正常值；CUAVD患者精液中精子数量少，精子活力低，死精子、畸形精子增多。经直肠B超可以了解睾丸、附睾大小及前列腺、精囊腺的发育情况。而CAVD患者的生殖激素检测均正常，染色体核型46，XY；睾丸活检为梗阻性无精子症。完全性CBAVD或输精管外缺如的患者，因无法施行输精管造影，其诊断只能依据体检，输精管内缺如的患者，因无明显阳性体征，其诊断则依赖于精路造影检查。CAVD患者行肾脏超声或排泄性尿路造影检查，可以了解有无肾缺如或发育不全，如准备实施ICSI则有必要进行基因诊断，对CFTR基因筛选。由于初诊常被忽略，同时伴有CFTR基因突变，可能遗传给下一代。因此，随着辅助生殖技术的发展，输精管缺如的诊断应尽早明确。
CFTR基因突变位点检测
美国医学遗传学学院（American College of Medical Genetics，ACMG）推荐的23个突变位点的筛选可以检测到犹太人中高达97%的CFTR突变，这些突变位点包括9个内含子位点：621+1G＞T、711+1G＞T、1717-1G＞A、1898+1G＞A、2184delA、2789+5G＞A、3120+1G＞A、3659delC、3849+10kbC＞T；8个错义突变位点：G85E、R117H、R334W、R347P、A455E、G551D、R560T、N1303K；4个无义突变位点：G542X、R553X、R1162X、W1282X；以及两个读码框缺失突变：ΔF508和Δ1507。但我国CAVD患者CFTR基因突变位点尚未明确，中国台湾人群中ΔF508检出率很低，尽管5T等位基因突变有较高检出率，但是这些CBAVD患者无CF的表现。而且我国先天性双侧输精管缺如患者的基因型与表型缺乏明确的相关性，一些有所差异的突变基因的研究还很少，大部分患者没有检测到突变的CFTR基因。由于该基因具有巨大的异质性，只有对整个CFTR基因进行测序来发现，理想情况下还应包括启动子的测序，而不是目前的仅仅检测有限数目的突变。
治疗
目前，CAVD本身还无法治疗，其治疗主要是解决患者生育问题。在CUVAD患者的健侧精道内可获得成熟精子，所以可通过辅助生育技术治疗而成功妊娠。对于CBAVD患者可行人工贮精囊，抽吸囊内精子行人工授精治疗，但精子的数量和活力不足，成功率低下。后虽经改进，但治疗效果仍然不佳。
虽然CBAVD患者可以经附睾手术取精子后在体外行卵泡浆内单精子注射，但是对于附睾发育差的病例，仍需睾丸取精，通过ICSI获得妊娠。然而该治疗可将患者携带的突变基因或变异体传给下一代。因此，熟悉CFTR基因特点并在行ICSI及胚胎植入前发现其突变或变异就显得相当重要。
先天性双侧输精管缺如的CFTR基因遗传遵循简单孟德尔遗传规律。由于先天性双侧输精管缺如患者的CFTR基因高突变率，其致病性突变基因可遗传给后代，且患者后代的表型依其配偶的基因型和自己的基因突变的严重程度及内含子的剪接位点变异体出现情况而定。同时在我国人群中的研究还有许多问题需要解决，如在我国发病的地域性，发病的轻重，发病的主要症状，行ICSI治疗时检测的基因突变型与国外的差异等问题。因此，中国人在实施辅助生殖胚胎种植前是否需常规行CFTR基因突变检测、突变检测位点的选择等问题有待进一步研究。
