11.6.1.3 提高水溶性

为了改善天然产物的水溶性，可引入助溶性基团，连接的位置应避开药效团结合的位置和不允许增加原子或基团的空间位置。另一种策略是制成水溶性前药，如伊立替康（41，1994年上市）在体内酯酶水解作用下，生成活性化合物7-乙基-10-羟基喜树碱［ 24 ］（SN-11）。该化合物的体外活性很高，IC50 ＝ 0.004nmol/L，但体内没有抗肿瘤活性，是因为溶解性很低，难以吸收的缘故。将羟甲基用哌嗪环替换，并以HCl将环氧乙烷开环，得到化合物45，其盐酸盐水溶性提高，虽然体外活性略有降低IC50 ＝ 0.021nmol/L，但体内显示抗肿瘤活性［ 26 ］。