药物中间体合成手册

尼罗替尼

分子式:C28H22F3N7O分子量:529.52
英文名:Nilotinib
性状:白色结晶性固体。mp 230~232℃。
用途:慢性髓性白血病治疗药:尼洛替尼(Nilotinib)原料药。
合成方法及操作步骤药物中间体合成手册

①陈永红,王丽华,周红,王丛站.中国医药工业杂志,2009,40(6):401.②Huang W S,Shakespeare W C.Synthesis,2007,14:2121.

尼罗替尼(分子式:C<sub>28</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O)的合成方法路线及其结构式

4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[N-叔丁氧羰基-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺(4):于安有搅拌器、回流冷凝器、通气导管的反应瓶中,加入4-甲基-3-[N-叔丁氧羰基-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(2)2.0 g(4.9 mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)1.0 g(7.4 mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)1.11 g(5.6 mmol),三乙胺1.94 mL(14.8 mmol),氮气保护,再加入120 mL乙腈。搅拌至全溶,室温反应20 min。加入3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(3)1.25 g(5.4 mmol),室温搅拌反应过夜。减压蒸出溶剂,剩余物中加入50 mL水,溶解后以乙酸乙酯提取2次,每次50 mL。合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩至干。剩余物中加入己烷12 mL,搅拌析晶。抽滤,减压干燥,得类白色固体(4)2.9 g,收率94%,mp 168~171℃。

尼罗替尼(1):于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中,加入化合物(4)2.9 g(4.61 mmol),2 mol/L的盐酸-甲醇溶液86 mL,三氟乙酸6.2 mL(78.9 mmol),于45℃搅拌反应6 h。减压蒸出溶剂,得淡黄色固体。加入20%的盐水50 mL,乙酸乙酯提取。有机层依次用饱和食盐水、水洗涤后,浓缩至干。剩余物过硅胶柱纯化,以氯仿-甲醇(98∶2)洗脱。洗脱液减压浓缩,剩余物中加入乙酸乙酯10 mL,搅拌析晶。抽滤,干燥,得白色结晶(1)2.11 g,收率86.8%,mp 230~232℃。

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