遗传病的概念、分类与遗传方式

遗传病的概念及分类

遗传病（genetic diseases）是由于遗传物质改变而导致的疾病。遗传物质是存在于细胞内的、决定特定性状的基因。遗传病有以下特征：

1. 在有血缘关系的个体间，由于遗传继承，有一定的发病比例；在无血缘关系的个体间，尽管属于同一家庭，但无发病者。
2. 有特定的发病年龄和病程。
3. 同卵双生发病一致率远高于异卵双生。
4. 先天性疾病不一定都是遗传病，后天性疾病不一定不是遗传病。

遗传病与下列疾病的关系

先天性疾病（congenital diseases） 出生前即已形成的畸形或疾病。先天性疾病可以是遗传病，例如先天愚型是由于染色体异常引起的，出生时即可检测到临床症状，是先天性疾病；但先天性疾病又不都是遗传病，有些先天性疾病是由于孕妇在孕期受到外界致畸因素的作用而导致胚胎发育异常，但并没有引起遗传物质的改变，因而不是遗传病。

后天性疾病（acquired diseases） 出生后逐渐形成的疾病。后天性疾病也可以是遗传病，有些遗传病患者尽管在受精卵形成时就得到了异常的遗传物质，但要到一定年龄才表现出临床症状，如假性肥大型肌营养不良症患者通常要到4~5岁才出现临床症状。

家族性疾病（familial diseases）表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中出现一个以上患者。由于遗传病的遗传性，通常能观察到家族聚集现象；但家族性疾病并不都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，因此，可以因为相同环境因素的影响而患相同疾病。如由于缺碘引起的甲状腺功能低下。

散发性疾病（sporadic diseases） 无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名患者。尽管遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，加之遗传病患者可以是由于新发生的遗传物质改变所致，所以遗传病也可以是散发性疾病。因此，家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病。

遗传病分类

经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大类。现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、体细胞遗传病和线粒体遗传病五类。

染色体病（chromosomal disorders） 由于染色体数目或结构异常所引起的疾病。人正常体细胞具有二倍体数目染色体。如果在生殖细胞发生和受精卵早期的发育过程中，染色体发生了不分离或断裂与不正常的重接，就会产生整条染色体或染色体节段超过或少于二倍体数目的个体，即染色体数目异常或结构异常，表现为各种综合征，如先天愚型。目前已经发现的人类染色体数目或结构异常的遗传病约有400余种，发病率约0.5%。

单基因病（single gene disorders） 由于单个基因突变所引起的疾病。这类疾病的遗传符合盂德尔遗传规律，通常呈现特征性的家系传递模式。单基因病被发现的病种越来越多，目前已知的有6 500多种。其中某些病种的发病率并不低，如红绿色盲男性发病率约为7%。因此，单基因病在人群中并不罕见。总的估计，人群中约有3%的人受累。

多基因疾病（polygenic diseases） 由多个基因与环境因素共同作用所引起的疾病。多基因病有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递模式。多基因病与单基因病比较，在同胞（兄弟姐妹）中的发病率比较低，约为1%~10%（单基因病在同胞中的发病率一般为1/2~1/4），但在群体中的发病率却比较高，如原发性高血压约为6%，冠心病约为2.5%。所以总的估计，人群中约1 8%的人受累。

体细胞遗传病（somatic cell genetic disorders）由于体细胞遗传物质改变所引起的疾病。多见于肿瘤，有些嵌合体和先天畸形也属于这类遗传病。体细胞遗传病一般不会遗传给后代。

线粒体遗传病（mitochondrial diseases） 由于线粒体基因突变所引起的疾病。线粒体DNA编码呼吸链部分蛋白及线粒体蛋白质合成系统的rRNA和tRNA，这些线粒体基因突变可以导致线粒体基因遗传病，随同线粒体传递，呈母系遗传（又叫细胞质遗传）。在人群中，患有前三种遗传病的人占20%-25%。

遗传方式

按遗传方式，可将遗传病分为盂德尔遗传病和非盂德尔遗传病。单基因病的遗传符合孟德尔遗传规律，多基因病和线粒体疾病则不符合孟德尔遗传规律。

盂德尔遗传病及其特点

盂德尔遗传病主要是单基因遗传病，根据决定该疾病的基因所在的染色体不同，其遗传方式主要分为：

常染色体显性遗传：一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式就是常染色体显性遗传（AD）。所引起的疾病称为常染色体显性遗传病。其特点为：

1. 致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关，男女发病机会均等。
2. 患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少见。致病基因由患病亲代传来。双亲都未患病，子女一般不发病，除非新发生的基因突变，这种情况一般见于那些突变率高的病种，如多发性神经纤维瘤、软骨发育不全、成骨不全、家族性多发性结肠息肉、成人多囊肾等。
3. 患者同胞中约有1/2为患者，这在患者同胞数较多时明显。
4. 患者子代中约有1/2为患者，而且每次生育都有1/2的可能生育一个患儿。如果双亲同为患者（杂合子），则子代中，将有3/4为患者，仅1/4为正常。
5. 每代都可出现患者，出现连续传递现象。
6. AD中因显性表现方式的不同，可分为完全显性、不完全显性、共显性、延迟显性、不规则显性与外显不全、从性显性、限陛显性等。

常染色体隐性遗传：一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是隐性的，即在杂合状态下不能表现出相应症状，这种遗传方式就是常染色体隐性遗传（AR）。所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。这种具有隐性基因的杂合子（Aa）称为携带者（carrIer）。常染色体隐性遗传具有以下特点：

1. 患者双亲不发病而是肯定携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为1/4、1/2和1/4。
2. 患者同胞中约有1/4患病，且男女患病机会均等。患者表现型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。
3. 患者子女中，一般不发病，不出现连续传递现象。多为散发或隔代遗传。
4. 近亲结婚时，子女中发病风险增加。

X连锁显性遗传：当致病基因位于X染色体上，且为显性，杂合时即发病，称为X连锁显性遗传（XD）。XD的系谱特征为：

1. 系谱中女性患者多于男性患者，约为2:1，但女性患者的病情常较轻。
2. 患者双亲中一方患病，或双亲都无病，则该患者来源于新生的突变。
3. 由于交叉遗传，男性患者的女儿全部患病，儿子都正常；女性患者的子女，将有1/2发病。
4. 可见到连续几代中都有患者，即连续传递现象。

如遗传性肾炎、抗维生素D性佝偻病等都属于XD。与AD 一样．XD也可出现不完全显性现象，表现为女性杂合子的症状较男性患者轻，这时有可能会误判为XR。

X连锁隐性遗传：当致病基因位于X染色体上，杂合时并不发病，称为X连锁隐性遗传（XR）。XR的系谱特征为：

1. 系谱中男性患者远多于女性患者，而且致病基因频率越小，男女发病率差异越大，甚至极少见到女性患者。
2. 双亲无病，即父亲正常，母亲为携带者时，儿子有1/2机会患病；女儿无患病风险，但有1/2为携带者。
3. 由于交叉遗传，患者兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥有患病风险。
4. 由于一些XR遗传病是致死性的，患者一般于婚育前死亡，这时很少见到连续传递现象。系谱中经常见到几代由女性携带者传递的方式。另外，一些致死性散发性X连锁隐性遗传病中，1/3病例是由母亲卵子形成中新发生的基因突变引起。
5. 近亲结婚通常能增加XR的患病风险，根据近婚系数的计算，舅表兄妹或姨表兄妹婚配后X连锁基因的遗传风险较常染色体大，但姑表兄妹或堂兄妹的婚配不会将该病遗传给他们的子女。

XR中女性患者少见，其出现可能属于以下几种情形之一：

1. 患者为隐性基因的纯合子，这可能出现在母亲为携带者，父亲为患者时。也有可能出现在父方或母方正常，但发生了新的突变，而另一方为携带者或患者时。
2. 女性携带者中，带有正常基因的那条X染色体选择性失活，使该携带者两条x染色体上的同一等位基因都不表达而患病。
3. 核型为45，X的女性，只有一条X染色体，同时发生了某种X连锁遗传病。
4. X染色体易位的XR携带者中，如果断裂点破坏了正常X染色体上的基因，则表现为患病。

Y连锁遗传：当控制某种性状或疾病的基因位于Y染色体上而随Y染色体传递的方式，称为Y连锁遗传。其特点是：具有Y连锁者均为男性，亲代男方致病基因仅传递给全部儿子，女儿全部正常，即只出现男传男现象，又称全男性遗传。Y连锁基因较少，大多与睾丸形成、性别分化有关，如性别决定区SRY、无精症基因AZF等。

非盂德尔遗传病及其特点

非孟德尔遗传病主要包括多基因病和线粒体疾病，其遗传方式不符合盂德尔规律。

多基因病：多基因遗传（polygenic inheritance）又称多因素遗传（multifactorial inheritance），是由多个基因的累加效应产生的遗传性状，一般与环境因素共同作用。所导致的疾病称多基因遗传病（简称多基因病）或多因素遗传病。因有遗传因素在内，故发病呈家族倾向，但不符合孟德尔遗传规律，即同胞中的患病率远比1/2或1/4低，大约只有1%-10%。大多数先天性畸形如无脑儿、脊柱裂和其他神经管缺损、大多数先天性心脏病，以及许多常见的成人疾病如癌症、高血压、冠心病、痛风、精神分裂症、抑郁症、糖尿病、银屑病及特应性皮炎等，不是单纯由单基因突变或染色体异常所引起的疾病，这些疾病都是由多个基因和环境因素共同作用的结果，属于多因素遗传病。

多基因遗传的特点：

1. 多基因病有家族聚集倾向，所以患者亲属的患病率高于群体患病率，但在一个家庭中并没有明显的孟德尔遗传方式。
2. 多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关。根据群体患病率、遗传度和患者一级亲属患病率之间的关系，可以估计多基因病的发病风险率。当群体发病率为0.1%~1%时，遗传度如果是70%~80%，则患者一级亲属的发病率接近于群体发病率的平方根。当遗传度低于该值，患者一级亲属的患病率低于群体患病率的平方根。相反，遗传度高于此值，患者一级亲属的患病率高于群体患病率的平方根。
3. 亲缘关系的远近与发病率也有关系。患者一级亲属有相同的发病率，这与AR明显不同。二级亲属[叔，伯，舅，姑姨，侄（女），外甥（女）]患病的危险性较一级亲属患病的危险性明显下降，但其后远亲患病的危险性下降得较慢。例如，唇裂患者一级亲属发病率为4%，二级亲属为0.7%，三级亲属为0.3%。这一遗传特性有别于常染色体遗传病，在常染色体显性遗传，每一代的危险性都较前一代降低一半，危险性固定且容易推测。常染色体隐性遗传病中只有同胞患病，无其他亲属患病。
4. 家庭中若有一个以上的成员患病，再发风险率增高。例如在一个家庭中只有双亲之一患神经管缺陷，再发风险为4.5%；若双亲之一再加一个子女患病，再发风险增加到12%；若双亲之一再加两个子女患病，再发风险增加到20%。而单基因疾病不管有—个、两个或更多个病孩出生，再发风险对下—个孩子总是不变的。
5. 病情越严重，亲属的再发风险率越高。患病严重的个体表明其家庭具有更多的易感基因，所以再发风险就越大。比如单纯性唇裂患儿，其同胞再发风险为4.0；若患者患双侧唇裂和腭裂，其同胞再发风险增加到5 .6%。这一点也与单基因遗传病不同，在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般都不影响其再发风险。
6. 当某个疾病在一种性别的发病率高于在另一种性别的发病率时，发病率低的性别其后代再发风险升高；相反，发病率高的性别患者后代再发风险则较低。这是因为发病率低的性别，发病阈值高，一旦发病，则意味着其带有较多的致病基因。例如，先天性幽门狭窄的男性发病率高于女性5倍，女性患者的儿子中，发病率为20%．男性患者的儿子中，发病率为5%。
7. 双亲近亲婚配，子女再发风险率高。这是因为近亲婚配的双方带有更多相同的从共同祖先遗传来的致病基因。

线粒体遗传：发生在生殖细胞的线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突变可随配子而传递给下一代。其特点为：

1. mtDNA能独立复制、转录和翻译，但维持线粒体结构和功能的多数蛋白质又受核DNA影响。
2. 线粒体基因组所用的遗传密码与核基因组的通用密码有所不同。
3.  mtDNA呈母系遗传（maternal inheritance）方式。即由母方将其mtDNA传递给所有子女，再由其女儿传给下一代。这是因为受精时，精子仅核DNA进入受精卵，其胞质不进入。
4. mtDNA具异质性与均质性。mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离，加之mtDNA突变率高，使得体细胞和生殖细胞中可以同时具有突变型和野生型mtDNA分子，称为异质性（heteroplasmy）。异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂后，随机分配到两个子代细胞，突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型或纯合野生型漂变，再经过多次分裂后，细胞达到完全纯合，称为均质性（homoplasmy）。异质性和复制分离现象表明，即使核基因组完全相同的个体，如一卵双生，也可具有不同的细胞质基因型，从而表型有所不同。
5. mtDNA具有阈值效应。当突变的mtDNA达到一定比例时，才可出现一定的表型。表型严重程度具有组织特异性，即病情与该组织器官对氧化磷酸化的依赖程度有关，脑、骨骼肌、心脏、肝脏等对能量的依赖性渐次降低，一般受损程度也渐次减轻。
6. mtDNA的变异率极高，一般比核DNA高10~20倍。高变异率引起个体mtDNA序列在群体中的差别较大。这一方面可将mtDNA用于个体识别，同时也说明，线粒体病基因型很普遍，但表型的类型不多。