11.6.1.4 提高脂溶性，以穿越血脑屏障

治疗中枢神经系统疾病的药物需要从体循环中穿越血脑屏障（BBB）进入中枢，BBB作为天然屏障有“先天”排斥外源物质进入中枢的能力，曾有人估计，正在研发的众多CNS药物中只有2%化合物可以穿越血脑屏障［ 27 ］。亲脂性对于经被动扩散进入中枢的化合物非常必要，一般分布系数logD范围以1～3为宜，极性分子不利于穿越BBB。石杉碱甲（huperzine A，46）为胆碱酯酶抑制剂，用于提高老年性痴呆患者的认知能力，结构中含有脂肪族伯胺，在体内pH环境中被质子化，带有电荷的石杉碱甲不利于穿越BBB，因而减少了向脑内分布的生物利用度。降低了分子的极性，活性提高到IC ＝ 4nmol/L ［ 28 ］。