盐酸巴氯芬

江淼，谌志华，邹志芹等.中国医药工业杂志，2010，41（6）：407.

3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸甲酯（3）：N₂保护下，将4-氯肉桂酸甲酯（2）60 g（0.305 mol）、碳酸钾84 g（0.607 mol）、氯化三乙基苄铵（TEBAC）6.96 g（0.031 mol）和甲苯450 mL依次加至2 L反应瓶中，室温搅拌0.5 h。冰浴冷却，缓慢滴加硝基甲烷160 mL（3.05 mol），约0.5 h加完。撤去冰浴，于30℃搅拌反应24 h。TLC[展开剂乙酸乙酯-石油醚（1∶5）]显示反应完全后，加入水500 mL。搅拌后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸去溶剂，得（3）粗品82.0 g，直接用于下步反应。

3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸（4）：将上述化合物（3）粗品82 g（0.319 mol）、2 mol/L盐酸400 mL和冰乙酸400 mL依次加至1 L反应瓶中，搅拌至固体完全溶解。加热回流1.5 h。TLC[展开剂乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸（20∶5∶1）]显示反应完全后冷却至室温。减压蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷（115 mL）重结晶，得灰白色固体（4）56 g，以（2）计收率75.3%，mp 112.5～115.4℃。

盐酸巴氯芬（1）：化合物（4）8 g（0.033 mol）、Raney Ni 1.6 g和甲醇300 mL依次加入500 mL干燥氢化釜中，密封后先用氮气置换釜内空气再用氢气排除氮气。将氢压调至0.5 MPa，于30℃搅拌反应5 h。TLC[展开剂正丁醇-冰乙酸-水（4∶1∶1）]显示反应完毕后停止反应。冷后出料过滤，滤液加0.1 mol/L氢氧化钠溶液调至pH10。过滤，滤液减压蒸干。剩余物中加入2 mol/L盐酸45 mL，搅拌0.5 h。用乙酸乙酯（30 mL×2）洗涤水相减压蒸干。剩余白色固体10.2 g。将其加至甲醇250 mL中搅拌15 min。过滤滤液减压蒸干所得粗品8.3 g。用异丙醇（20 ml）重结晶，得白色固体（1）6.4 g，收率77.8%，mp 178.2～179.0℃。