药物中间体合成手册

2-甲基-1-环己烯-1-羧酸甲酯

分子式:C9H14O2分子量:154.21
英文名:Methyl 2-methyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
性状:柠檬黄色结晶。mp 130℃。
用途:有机合成、药物合成中间体。
合成方法及操作步骤药物中间体合成手册

Margot Alderdice,Sum F W,Larry Weiler.Organic Syntheses,1990,Coll Vol 7:351.

2-甲基-1-环己烯-1-羧酸甲酯(分子式:C<sub>9</sub>H<sub>14</sub>O<sub>2</sub>)的合成方法路线及其结构式

2-氧代环己烷甲酸甲酯(3):于反应瓶中通入氮气,加入碳酸二甲酯18.02 g(0.2 mol),无水THF 50 mL,氢化钠6.12 g(0.25 mol)(由含50%的矿物油的氢化钠12.24 g用戊烷洗涤4次得到),搅拌下加热回流,慢慢滴加环己酮(2)7.80 g(0.08 mol)溶于20 mL THF的溶液。2 min后加入氢化钾0.306 g(0.0076 mol)引发反应,而后继续滴加(2)的THF溶液,约1 h加完。加完后继续搅拌回流反应30 min。冰浴冷却,慢慢加入3 mol/L的醋酸溶液75 mL进行分解。将反应物倒入100 mL氯化钠溶液中,氯仿提取(150 mL×4)。合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,旋转浓缩。剩余物减压蒸馏,收集53~55℃/46.6 kPa的馏分,得无色液体(3)9.8~10.8 g,收率79%~87%。

2-二乙氧基磷酰氧基-1-环己烯-1-甲酸甲酯(4):于反应瓶中通入干燥的氮气,加入氢化钠(由含50%矿物油的氢化钠用无水乙醚洗涤4次以除去矿物油),无水乙醚150 mL,冰浴冷却,慢慢滴加由化合物(3)4.68 g(0.03 mol)溶于10 mL乙醚的溶液,反应中放出氢气。加完后于0℃继续搅拌反应30 min。慢慢加入氯磷酸二乙酯4.5 mL(5.37 g,0.031 mol),撤去冰浴,室温搅拌反应3 h。加入氯化铵固体0.6 g,继续搅拌反应30 min。过滤,滤液减压浓缩,得化合物(4)8.18~8.63 g,直接用于下一步反应。

2-甲基-1-环己烯-1-甲酸甲酯(1):于反应瓶中加入碘化亚铜8.03 g(0.042 mol),无水乙醚50 mL,通入氮气,冰浴冷却。迅速加入1.1 mol/L的甲基锂乙醚溶液92.7 mL(0.084 mol),生成澄清无色或浅褐色二甲基铜锂溶液。用四氯化碳-干冰浴冷至-23℃,于5~10 min滴加上述化合物(4)溶于35 mL无水乙醚的溶液。加完后继续冷却下搅拌反应3 h。将暗紫色溶液倒入75 mL冰冷的用氯化钠饱和的5%的盐酸中,冰浴冷却下剧烈搅拌5~10 min以使分解完全。搅拌下加入15%的氨水150 mL,搅拌至有机层澄清而水层呈浅蓝色。分出有机层,有机层用15%的氨水50 mL洗涤。合并水层,用100 mL乙醚提取。合并乙醚层,饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,旋转浓缩。剩余物减压蒸馏,收集96~97℃/3.59 kPa的馏分,得化合物(1)3.99~4.17 g,收率86%~90%。

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