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  4. 血细胞的发生

出生前血细胞生成的特点

胚胎和胎儿发育过程中,由于造血中心的转移以及各种基因的交替活化和关闭,使造血一直处于动态的变化过程中。各种造血细胞都经过筛选,保留合理的发育程序,使最终形成的血细胞具有完善的功能。

红细胞生成

卵黄囊造血期生成的红细胞均为巨幼型低色素细胞,不脱核,为第1代红细胞。肝造血早期同时生成第1代巨幼红细胞(megaloblast)和第2代正常型幼稚红细胞(normoblast);但前者很快减少,至胎儿第3个月末已完全为第2代红细胞所取代。正常型幼稚红细胞体积较前者小,寿命较前者长,核结构跟出生后的幼稚红细胞相似。因肝造血以红细胞为主,使肝造血期胎儿的血液中50%以上为正幼红细胞。进入骨髓造血期后,正常型幼稚红细胞的发育更趋成熟。此时胎儿血液中的红细胞脱核者逐渐增多,有核红细胞和网织红细胞比例进行性下降。第3个月胎儿的血液中有网织红细胞80%,至第5个月,胎儿血液只含3%~10%网织红细胞。随着胎儿的成熟,红细胞的寿命也逐渐延长,所含血红蛋白浓度增加,使单个红细胞携带氧和二氧化碳的功能增强。卵黄囊造血期的红细胞生成不受红细胞生成素的影响。胎肝和骨髓中的红细胞生成受红细胞生成素的调节,从而使造血器官对红细胞的需求反应更加灵敏,单个红系祖细胞生成的功能性子代也更多。

白细胞生成

由于卵黄囊造血的局限性,其中多能干细胞主要分化为巨幼红细胞,干细胞迁移到胎肝后才确切有白细胞分化。胎肝中粒细胞生成始于第7周胎龄,但是量很少,胎肝造血仍以红细胞为主。骨髓是最适合各种血细胞发育的场所,骨髓中粒细胞生成始于第10周,扩增很快,至第13周骨髓中造血细胞的30%~40%为粒细胞。胎儿血液循环中粒细胞出现于胎龄第11周,量很少,从胎儿第5个月起循环粒细胞增加很快,出生时其相对数超过成人水平。胚胎第9周就有淋巴细胞生成于淋巴组织,第10周胸腺中和第12周骨髓中都存在有意义量淋巴细胞。第13周胚胎中的淋巴细胞已能分出带有T或B细胞膜抗原的亚群。循环淋巴细胞出现也很早,第16周胎儿的循环淋巴细胞数达1000/mm3,以后又逐渐下降,到出生时为300/mm3

巨核细胞生成

巨核细胞开始生成于第6周的卵黄囊和胎肝,胚胎第10周的脾和第13周的骨髓都有巨核细胞生成,以后恒定生成于骨髓。循环血小板生成出现于第11周,量逐渐增加,到出生时达成年人水平。

胎儿的血红蛋白

出生前红细胞中的血红蛋白经过了一系列改构,这主要表现于珠蛋白链的更换。卵黄囊造血期生成的第1代巨幼红细胞先后合成3种血红蛋白,最先出现的称为Hb Gower 1,其珠蛋白由2条ζ链和2条ε链组成(ζ2ε2);然后相继出现Hb Gower 2 和Hb Portland,前者的珠蛋白由2条α链和2条ε链组成(α2ε2),后者的珠蛋白由2条ζ链和2条γ链组成(ζ2γ2)。这些血红蛋白都有很强的氧亲和力,有利于从母体循环中获得氧气为胚胎所用。至肝造血期,上述胚胎血红蛋白生成停止,由胎儿血红蛋白(HbF)所取代。HbF中的珠蛋白由2条α链和2条γ链组成(α2γ2)。从胚胎第6周开始HbF生成,随着γ链合成的迅速增加以及ε链和ζ链合成的关闭,至第13周时100%的红细胞均生成HbF。至第35周时由于γ链的合成逐渐减少,HbF的生成从100%降到85%,从此每周递减3%~4%。γ链有两个结构基因,其编码DNA序列相同,只在第136位有差别。第136位为甘氨酸者称为Gγ,第136位为丙氨酸者称为Aγ,因此HbF有2种,其合成量也随胎儿发育过程而改变。

肝造血期Gγ:Aγ约为3:1,到骨髓造血期,Gγ合成的减退比Aγ合成的减退更快,使Gγ与Aγ之比变为2:3。骨髓造血期HbF减少,为成人血红蛋白(HbA)所取代。HbA的珠蛋白由2条α链和2条β链组成(α2β2),这是胎儿第4个月以后β链合成迅速增加的结果,同时有少量δ合成,使胎儿血中出现少量HbA2。各种血红蛋白的变化过程虽然与造血中心的转移时间相关,但其变化并不取决于造血部位,胎肝和胎儿骨髓中的正幼红细胞都能生成HbF和HbA。细胞移植实验证明,血红蛋白的类型及其生成量取于于幼稚红细胞的内在程序,而不取决于幼稚红细胞所在的微环境。给致死量辐射的成年羊输入羊胎肝中的造血细胞后生产HbF,其生成量与细胞供体的胎龄一致。经过胎儿发育过程中HbF和HbA的量变,最后才完全生成HbA。此现象在输入胎肝造血细胞的急性白血病患儿体内得到了证实。胎肝或胎儿骨髓细胞在培养体系中生成的血红蛋白类型及其量也与细胞供体的胎龄一致,越不成熟的胎儿造血组织在体外生成的HbA越少。造血组织合成血红蛋白的种类和量的变化过程反映了细胞内各种珠蛋白链结构基因的启动和关闭顺序,受制于生物发育钟。珠蛋白链结构基因定位于第11号染色体,其上游调控序列中碱基点突变或不适当甲基化,以及结构基因的缺失,会导致各种各样的遗传性血红蛋白病。

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