青春期发育异常包括青春期发育延迟、青春期发育提前（包括性早熟）和青春期不发育3种。本节主要介绍除性早熟（见本章第155节）以外的青春期发育异常，重点介绍女性青春期发育延迟（female delayed puberty）。
由于青春期发育的年龄在地区和民族之间存在一定差异，故女性青春期发育延迟的具体年龄界限难以确定。一般认为青春期与性发育的开始年龄落后于一般正常儿童平均年龄的2.5个标准差以上即应视为女性青春期发育延迟。人群发病率为2.5%～3%。女性青春期发育延迟的病因很多，多数有强烈的家族背景，并以内分泌代谢疾病和全身性疾病为常见。
青春期发育延迟分为四种类型
根据病因，青春期发育异常分为4种：①特发性生长和青春期发育延迟；②低促性腺激素性生长和青春期发育延迟；③高促性激素性生长和青春期发育延迟；④生理性和病理学青春期发育变异。
kiss1R是男性性成熟的守门因子（gatekeeper），其配体为kisspeptin，其在青春期性发育过渡期起了关键作用。kisspeptin刺激GnRH诱导的LH分泌，并在下丘脑水平调节性腺类固醇激素的正反馈与负反馈作用。现已发现，kiss1R基因失活性突变和活化性突变引起的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症和性早熟。青春期发育时，GnRH呈脉冲分泌，刺激LH分泌和性腺活动。女性因雌二醇升高而诱发乳腺发育；低促性腺激素性性腺功能减退症表现为青春期发育延迟伴生长障碍。
女性青春期发育并非生殖系统的独立事件，其受全身健康状况的影响，如营养不良、过瘦或过胖。引起女性青春期发育延迟的病因很多，见下表。
女性青春期发育延迟分类
体质性（特发性）青春期延迟是临床病例中的主要类型，低促性腺激素性青春期延迟主要见于GnRH缺乏、促性腺激素缺乏、颅脑外伤或放射性垂体损伤、垂体手术，以及许多躯体性疾病。高促性腺激素性青春期延迟主要见于Turner综合征、单纯性性腺发育不全、卵巢炎等。下丘脑-垂体病变所致者多为低促性腺激素性（血FSH和LH降低），而累及生殖腺的病变所致者多为高促性腺激素性（即血FSH、LH增高）青春期发育延迟，其中最常见的是体质性青春期发育延迟（53%）和功能性促性腺激素缺乏（19%）。
儿童肥胖与青春期发育提前可能存在一定关系。月经早现者以后发生2型糖尿病和乳腺癌的危险性增高。
体质性青春期发育延迟以LH/FSH/GnRH与性发育一致为特征
家族史
主要原因是GnRH脉冲发生器的激活延迟，造成在青春期时，下丘脑没有产生足够强的GnRH释放脉冲，以致全身促性腺激素细胞不能有效地被刺激产生LH 和FSH，GnRH 水平与患者年龄相比，呈现功能性缺乏，但和其生理性发育是一致的。常有阳性家族史，患者的母亲多有月经初潮推迟或其父亲和同胞兄弟姐妹有青春期发育延迟（14～18岁）病史。
第二性征发育
患者于13～16岁仍缺乏任何第二性征的发育，其表型特征为身材矮小、幼稚，从外观上估计其年龄较实际年龄要小，但患儿完全健康，智力正常。大约60%的儿童其家族成员（尤其是父、母）有类似晚熟病史。青春期的启动落后于实际年龄，但和骨龄往往一致，女孩骨龄11～13岁时就会出现青春期的LH分泌增加，初为睡眠相关的夜间LH脉冲分泌，以后白天亦出现LH分泌峰。骨龄超过18岁仍无青春期启动者，以后绝大部分患者不能出现青春期发育，但也有例外。
体重身高和骨龄
患儿出生时，体重和身高一般是正常的，但在生后的最初几年内生长发育速度相对缓慢，并伴随骨龄成熟延迟，其身高常常相当于相应年龄儿童身高的第3个百分位点或低于此值。在正常儿童出现生长发育骤长的年龄阶段，生长发育仍缓慢，与其同伴间的差异逐步扩大。其身高和骨龄成熟度均相应落后（1～3年），但当达到一定年龄时，则会自发地出现第二性征发育成熟和身高骤长，部分患者的最终身高和骨龄亦达到正常，而另一些患者的最终身高低于正常人群，其病因还可能与维生素D受体的多态性有关。除身材矮小外，其他（包括外生殖器）均正常，营养状况良好，部分儿童可出现早期青春期发育的某些特征，如阴道黏膜改变、长出浅色毛发，有时甚至可表现出非常早期的青春期乳腺发育征象。
内分泌功能
头颅X线、CT等检查均正常，促性腺激素水平和对GnRH的反应低于实际年龄而与其骨龄相适应，血浆GH对各种刺激试验的反应正常或降低。
下丘脑-垂体或慢性全身性疾病引起低促性腺激素性青春期发育延迟/不发育
获得性促性腺激素缺乏
许多疾病如鞍内或鞍外肿瘤、头颅外伤、放射治疗和感染等可造成下丘脑-垂体损伤，性腺功能减退往往是腺垂体功能减退的表现之一。颅咽管瘤是导致下丘脑-垂体功能障碍和性幼稚的最常见肿瘤，患者表现为头痛、视觉障碍和身材矮小，常有眼底和视野异常，除性激素水平低下外，还有其他激素受累，如GH、TSH、ACTH或AVP等，有时PRL也增高。
头颅创伤、炎症和特异性感染（如结核等）引起青春期延迟者很少见，表现为性腺功能减退者也往往合并其他垂体激素降低。对于合并身材矮小、手足细小及智力较差者要考虑到中枢神经系统病变致垂体多种促激素缺乏的可能。颅内病变对下丘脑-垂体功能的影响取决于其所处的部位、有无继发性脑积水及是否接受过手术治疗或放射治疗。病变既可引起下丘脑-垂体激素的缺乏，也可引起下丘脑-垂体-性腺轴激活而导致性早熟。
先天性促性腺激素缺乏
主要见于Kallmann综合征、先天性肾上腺皮质发育不全合并促性腺激素缺乏症、单纯性促性腺激素缺乏症、Prader-Willi综合征、Laurence-Moon-Biedl综合征等。
功能性促性腺激素缺乏
全身代谢紊乱、营养不良、精神因素或剧烈运动均可导致促性腺激素分泌低下，无法启动性腺轴的功能活动。当上述因素去除，下丘脑-垂体-性腺轴的功能活动会恢复正常。一般认为体重下降至正常80%以下时，常导致促性腺激素分泌功能障碍、性不发育或发育停滞。加强营养，使体重增加并保持一段时间后，下丘脑-垂体-性腺轴功能即可恢复。常见的疾病包括反复感染、免疫缺陷、慢性贫血、慢性肾功能不全、神经性厌食和糖尿病等。引起青春期发育延迟的原因是多方面的，其中营养不良为主要原因。长期营养不良导致GH、IGF-1及GnRH下降，同时脂肪组织减少，使体内瘦素降低也起到一定作用。研究认为，瘦素作为与代谢和摄食有关的青春期启动信号，作用于下丘脑，加速青春期启动和生殖功能初现。Frasier综合征（WT1基因突变）患者在合并慢性疾病后亦常引起青春期发育延迟。慢性感染及一些自身免疫性疾病患者体内IL-1、IL-6和TNF等细胞因子的升高使IGF-1降低，也是引起青春期发育延迟的常见原因。引起功能性促性腺激素缺乏症的疾病还有慢性肾衰竭、神经性厌食、长期的剧烈运动、囊性纤维化（cystic fibrosis）等。
如果下丘脑-垂体病变十分严重，而且发生在青春期发育之前，那么有可能导致青春期不发育（下表）。
青春期不发育的病因
原发性卵巢功能衰竭导致高促性腺激素性青春期发育延迟
大多数患者系遗传因素导致的性腺分化和发育异常，如Turner综合征（核型为45，XO或其变异型），呈女性外表、身材矮小、性幼稚、乳腺不发育和原发性闭经，常伴有躯体畸形。单纯性性腺发育不全亦常见，核型46，XX或46，XY。其他病因导致高促性腺激素性青春期延迟者较少见，青春期前女孩因其他疾病进行化疗或盆腔放疗均可引起青春期发育延迟。此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原发性闭经、月经稀少或青春期发育停止。卵巢抵抗是一种少见的原发性性腺功能减退症，患者FSH和LH受体异常，血FSH、LH升高。17α-羟化酶缺陷和半乳糖血症也可引起性腺功能低下。
青春期发育前性腺被毁或性腺发育不全/不发育亦可引起性腺性青春期不发育，但很少见；因为机体具有良好的代偿功能，当卵巢的功能被毁后，肾上腺可产生一定量的性激素，促进外生殖器发育，尽管其生育能力可能是缺乏的。
