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转化生长因子β(TGF-β)

转化生长因子β(TGF-β)广泛存在于各种组织,在胚胎发育的很早期就表达。转化生长因子β基因剔除的小鼠胎死宫内,说明转化生长因子β的重要性。转化生长因子β的基因保守,生物学作用广泛。在胚胎发生、创伤修复、炎症等方面起重要作用。在造血系统转化生长因子β是造血系统主要的生理性负调节因子之一。在白血病细胞异常高表达,成为白血病细胞的自身抑制因子。

转化生长因子β是一个细胞因子家族,与TGF-α在结构和功能上均无关。转化生长因子β族的成员很多,按基因结构和保守性分为密切相关组和疏松相关组。转化生长因子β1是转化生长因子β族的原型,最初从小鼠肉瘤病毒转化的成纤维细胞中发现。它能使贴壁生长的成纤维细胞转化为悬浮生长,因而命名为转化生长因子。密切相关组有五个成员:转化生长因子β 1~5,都有9个半胱氨酸残基,它们的DNA序列有64%~82%的同源性,生物活性相似,但组织分布不同,染色体定位也不同。疏松相关组的细胞因子保留了7个半胱氨酸残基,生物活性与转化生长因子β1相差甚大,故称疏松相关组。

转化生长因子β由两个12. 5kD的亚单位通过二硫键连接构成二聚体,转化生长因子β1是同型二聚体,转化生长因子β2也是同型二聚体。β1和β2亚单位氨基酸序列有70%的同源性。β1序列高度保守,人鼠间有99%的同源性。转化生长因子β1,2是异型二聚体,即由β1和β2亚单位构成二聚体。抑制素(inhibin)由共同的α亚单位和βA或βB亚单位构成二聚体,与单纯由β亚单位构成的激活素(activin)关系密切。激活素也有同型和异型二聚体。

正常细胞产生的转化生长因子β都有分子量110kD的前体阶段,经酸激活或酶激活,形成不含糖基的活性转化生长因子β(分子量25kD)。肿瘤和白血病细胞产生的转化生长因子β可能没有前体阶段。转化生长因子β1的前体含三个N端糖基化位点,转化生长因子β1单体由前体的C端脱落,不含糖基化位点,含有β折叠和很小的α螺旋。

转化生长因子β的多功能性突出,有“神秘分子”之称。原因在于异构体多,异构体的生物学作用既相似又相异,有活性形式和非活性形式。不同型别的转化生长因子β由不同的启动子启动表达,含有不同的调控元件。不同启动子的同源序列很少,加上与受体或结合蛋白复合物的作用,使转化生长因子β的功能表型复杂化。转化生长因子β与其他细胞因子联合作用往往出现意料之外的作用。如转化生长因子β与M-CSF联合作用,可强烈刺激人白血病细胞系J6-1的增殖,转化生长因子β单独作用呈抑制作用,M-CSF单独作用呈一般的增殖促进效应。

在造血调节中转化生长因子β是主要的生理性负调节因子之一,随着转化生长因子β的剂量和靶细胞的不同有刺激和抑制增殖、分化的双向作用。近年来对造血干、祖细胞的研究表明,大多数干细胞处于休止期(G0),定向干、祖细胞则处于增殖活跃状态。生理浓度的转化生长因子β可能使干细胞处于休止期。体外实验表明转化生长因子β抑制早期祖细胞的增殖,如对CFUGEMM、BFU-E、HPP-CFC有很强的抑制作用,用抗转化生长因子β的单克隆抗体阻断早期祖细胞自分泌的转化生长因子β,可使其从休止期进入细胞周期。小鼠实验表明经转化生长因子β处理的干、祖细胞再植能力降低。然而,转化生长因子β对晚期祖细胞的增殖抑制作用并不明显,如对CFU-G、CFU-M、CFU-E几乎没有影响。低浓度的转化生长因子β与G-CSF或GM-CSF协同可增加CFU-GM集落数和集落大小。转化生长因子β的作用可能是通过调节其他细胞因子受体的表达实现的。

骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)属转化生长因子β疏松相关组,有20多种,包括生长/分化因子(growth/differentiation factor,GDFs)。它们不仅与骨质形成有关,也参与内脏分化调节;对于细胞的增殖、分化和凋亡都有调节作用。BMPs/GDFs是由400~525个氨基酸残基构成的同型二聚体,天然的也有异型二聚体。

Mullerian抑制物(Mullerian inhibiting substance,MIS)是转化生长因子β疏松相关组的另一大类成员。BMPs 和MIS都有各自的受体。近年来由于发现BMPs可以形成与骨髓造血相似的微环境,BMP-2诱导神经细胞分化等众多发育、分化方面的功能,使转化生长因子β疏松相关组备受关注。

已发现至少有9种蛋白能与转化生长因子β结合,但是只有3种是其受体,即受体Ⅰ(分子量53kD)、受体Ⅱ(分子量70~80kD)、受体Ⅲ(分子量300kD)。转化生长因子β受体Ⅰ和Ⅱ没有酪氨酸激酶活性,但有丝氨酸/苏氨酸激酶活性,分别启动不同的信号传导途径,起不同的生物学作用。Ⅰ型的表达往往依赖于Ⅱ型的表达,在缺乏转化生长因子β受体的细胞系转染Ⅱ型受体,往往导致Ⅰ型和Ⅱ型的一起表达。受体Ⅲ是分子量280kD的蛋白多糖,胞内区很小,不直接传导信号,与转化生长因子β形成高亲和力的异侧复合体,起辅助作用。近年研究结果确定,受体Ⅲ即CD105 (endoglin)是间充质干细胞的特征性标志物。

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