传统抗凝药物在应用过程中存在的多种缺陷极大促进了新型抗凝药物的研制与发展。与包括肝素和华法林在内的传统抗凝药物相比，新型的抗凝药物多以单一的凝血因子作为靶位点，具有生物利用度良好、起效迅速、抗凝效果较易预测和不良反应少等多种优势。这些抗凝药物或可作用于凝血的起始步骤（组织因子/FⅦa复合物抑制剂）或凝血进程的扩展（FⅨa、FⅩa、FⅧa或FⅤa的抑制剂），或直接作用于凝血酶而抑制纤维蛋白的生成（凝血酶抑制剂）。目前已进入临床研究的新型抗凝药物根据其作用的靶位点不同主要可分为以下几类：
作用于组织因子/FⅦa复合物
如重组的组织因子途径抑制物替法可近（tifacogin）、重组线虫抗凝肽（NAPc2）和活性位点被阻断的因子Ⅶa（因子Ⅶai）。
替法可近（tifacogin）：为基因重组的组织因子途径抑制物。该药半衰期仅为数分钟，因此需持续静脉输注，主要经肝脏清除。在脓毒血症患者中进行的Ⅱ期临床试验证实，替法可近与对照组相比，可使患者28天死亡率下降20%而并不明显增加患者的出血倾向。然而，在一项严重脓毒血症患者中进行的Ⅲ期临床试验中并未观察到替法可近在降低患者死亡率方面的优势且明显增加出血风险。
NAPc2：最初从钩口线虫中提取的85个氨基酸组成的多肽，现为基因重组产品。NAPc2可与FⅩa 或FⅩ的非活性部位结合，而NAPc2与FⅩa形成的复合物可进一步抑制与组织因子结合的FⅦa而发挥抗凝活性。由于NAPc2与因子Ⅹ的结合具有高亲和力，皮下注射后其半衰期接近50小时，因此临床上可隔日应用。一项Ⅱ期临床试验显示，与历史对照相比，NAPc2预防膝关节置换术后静脉血栓的有效性和安全性与低分子量肝素相似。目前观察NAPc2在不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死和接受PCI治疗的患者中的抗栓效果的一系列Ⅱ期临床试验正在进行中。
因子Ⅶai：基因重组的活性部位被不可逆阻断的FⅦa可与血浆中的FⅦa竞争性结合组织因子，从而减少组织因子/FⅦa复合物的生成而抑制凝血过程的启动。虽然动物试验的结果令人鼓舞，但因子Ⅶai在临床试验中的结果并不满意。
FⅨa抑制剂
包括RB006和TTP889，但后者因临床效果不满意而停止研制。RB006是一种RNA适体（aptamer），可与FⅨa发生高亲和性地结合，通过选择性阻断Ⅷa/Ⅸa对Ⅹ因子的催化激活作用而发挥抗凝活性。与其他的抗凝药物相比，RB006具有独特性的优势，即其抗凝作用可被一种补助性寡核苷酸（RB007）快速而有效地中和。由于其抗凝作用可被迅速拮抗，因此在体外循环心脏手术中可能拥有良好的前景。
FⅩa抑制剂
新型的因子Ⅹa抑制剂包括直接抑制剂和间接抑制剂两种。其中，直接抑制剂可直接与FⅩa的活性部位结合进而阻断FⅩa与其底物间的相互作用；而间接抑制剂对FⅩa的抑制作用需要体内抗凝血酶的参与。与FⅩa间接抑制剂不同，直接FⅩa抑制剂对游离的FⅩa和与血小板结合的FⅩa均有抑制作用，因此更具优势。
间接FⅩa抑制剂
除前文已述的磺达肝癸钠外，还包括艾卓肝素（idraparinux）、SSR126517E和SR123781A。
（1）艾卓肝素（idraparinux）：
为磺达肝癸钠的高甲基化衍生物，与抗凝血酶Ⅲ有极高的亲和力。艾卓肝素的血浆半衰期长达80小时，与抗凝血酶近似，因此可每周1次皮下给药。虽然临床研究证实了艾卓肝素的抗凝疗效，但由于其半衰期太长，且缺乏相应的阻滞剂，一旦发生出血难以控制，因此现已停止对该药的研究。
（2）SSR12517E：
为生物素化的艾卓肝素，其药代动力学与药效学特性与艾卓肝素类似，因此也可以每周1次皮下给药。与艾卓肝素不同，生物素化的艾卓肝素其抗凝作用可被静脉使用的亲和素（avidin）迅速拮抗。亲和素为蛋清中提取的一种四聚体的蛋白质，可与生物素发生高亲和性的特异结合，从而促进生物素化的艾卓肝素从肾脏的清除。目前的Ⅲ期临床试验正在对SSR12517E在症状性肺栓塞患者中的疗效与安全性进行观察。
（3）SR123781A：
为合成的正十六烷糖结构。该药包括与抗凝血酶结合的五糖结构、与凝血酶结合的硫酸化四糖以及位于中央连接两者的非硫酸化七糖。SR123781A与抗凝血酶具有高亲和性，与肝素类似，它不仅可促进抗凝血酶对FⅩa的抑制作用，还可增强抗凝血酶对凝血酶的抑制作用。与肝素不同的是，SR123781A并不与血小板第4因子（PF4）或纤维蛋白发生结合。因此理论上讲，SR123781A并不会诱发HIT的发生，并且对与纤维蛋白结合的凝血酶也可发挥抑制作用。SR123781A皮下给药具有良好的生物利用度，主要以原形方式从肾脏清除。随给药剂量的增加，可产生成比例的APTT的延长和抗FⅩa活性的增加。目前该药在膝关节置换患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。
直接FⅩa抑制剂
均为小分子结构，可直接结合于FⅩa的活性部位而抑制FⅩa的抗凝血活性。直接FⅩa抑制剂包括需静脉给药的DX- 9065a（已停止临床研究）、奥米沙班（otamixaban）和可口服给药的阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）、LY- 517717、YM- 150、DU- 176b、PRT054021等。
（1）奥米沙班（otamixaban）：
为FⅩa的非竞争性抑制剂，需静脉给药，半衰期为2～3小时，其代谢产物和原形药可分别经粪便和尿液排出。在急性冠状动脉综合征患者中进行的Ⅱ期临床试验表明，与对照组（肝素+依替巴肽）相比，奥米沙班可显著降低患者的死亡率以及再发心梗和其他冠状动脉并发症的发生率，且不引起出血风险的增加。
（2）阿哌沙班（apixaban）：
具有良好的口服生物利用度，半衰期约为12小时，可经肾脏（约占25%）和经消化道清除。食物不影响药物的吸收，因此其抗凝效果可以预测。在行全膝关节置换术的患者中进行的一项Ⅲ期临床试验（ADVANCE- I）对阿哌沙班（2. 5mg，每日口服2次）预防VTE的疗效与伊诺肝素进行了比较。结果表明，阿哌沙班和依诺肝素组的VTE或全因死亡发生率分别为9. 0%和8. 8%，未达到阿哌沙班的统计学非劣效性标准。然而，最近发表的ADVANCE-Ⅱ研究结果显示，阿哌沙班预防全膝关节置换术后患者VTE的疗效优于依诺肝素且出血风险降低。
（3）利伐沙班（rivaroxaban）：
是全球第一个已获上市的口服的直接Ⅹa因子抑制剂。利伐沙班口服后可迅速吸收，2～4小时后血药浓度达峰，生物利用度达80%，进食并不影响该药的吸收。半衰期约9个小时，可经肾脏和粪便双途径清除。利伐沙班具有可预测的药效学特征，对因子Ⅹa活性呈剂量依赖性抑制的作用，临床常规使用时不需要监测凝血参数。Ⅲ期临床研究（RECORD研究）中，对利伐沙班预防下肢骨科大手术患者中静脉血栓栓塞事件（VTE）的疗效进行了观察。与伊诺肝素相比，利伐沙班组症状性VTE的发生率（症状性DVT、非致死性PE以及VTE相关的死亡）低于依诺肝素组，且大出血的风险相当。目前在择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，口服利伐沙班推荐剂量为10mg，每日1次，以预防术后VTE事件的发生。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。
FⅤa抑制剂
Ⅴa因子是凝血酶生成过程中重要的凝血副因子，也是活化蛋白C作用的主要靶位点。活化蛋白C可通过降解和灭活FⅤa的活性而起到抗凝作用。目前正在研制的FⅤa抑制剂主要有重组的活化蛋白C（活化的Drotrecogin alfa）和血栓调节蛋白细胞外结构域的重组类似物ART- 123。
凝血酶抑制剂
凝血酶的生成是凝血反应的核心环节，对凝血的放大及纤维蛋白的形成都起着关键的作用。间接凝血酶抑制剂通过催化肝素辅因子Ⅱ的活性而发挥其抗凝血酶活性，而直接凝血酶抑制剂可直接与凝血酶的活化位点相结合而抑制凝血酶的活性。与间接凝血酶抑制剂相比，直接凝血酶抑制剂具有以下优势：①很少与血浆蛋白结合，因而抗凝效果较易预测；②不与血小板第4因子（PF4）结合，因此其抗凝效果并不受血栓形成血小板活化后释放的大量PF4的影响；③对游离的凝血酶和与纤维蛋白结合的凝血酶均可灭活。
目前已上市的直接凝血酶抑制剂如水蛭素（hirudin）、比伐卢定（bivalirudin）和阿加曲班（argatroban）前文已有介绍。除此之外，目前正在研究中的直接凝血酶抑制剂还包括需静脉给药的flovagatran和pegmusirudin，以及可以口服给药的希美加群（ximelagatran）、达比加群酯（dabigatran etexilate）。
1. Flovagatran
为一种全合成、小分子、可逆性的直接凝血酶抑制剂。该药半衰期短，其药代动力学参数与给药剂量成正相关。Flovagatran主要经肾外途径清除，因此可安全用于肾功能不全患者。基于该特性，目前flovagatran的临床研究主要集中于需血液透析的终末期肾病患者。初期的临床研究结果显示flovagatran可有效地预防血液透析体外管路的凝血。
2. Pegmusirudin
为水蛭素的化学衍生物，其增加的聚乙二醇侧链可显著延长水蛭素的半衰期至12小时。与水蛭素类似，该药主要经肾脏清除，因此其半衰期在肾功能不全患者可进一步延长。Ⅱ期临床研究的结果显示，终末期肾病患者血液透析前静脉给药一次不仅可在透析过程中产生抗凝效果，也可预防透析后血管通路的血栓形成。
3.希美加群（ximelagatran）
为美拉加群（melagatran）的原型药，该药经口服吸收后可迅速被代谢成美拉加群而发挥抗凝活性。口服希美加群并不受食物的影响，药物交叉反应少见，抗凝效果较易预测。但由于本药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死亡，因此目前该药已撤出市场。
4.达比加群酯（dabigatran etexilate）
为第二个口服的直接凝血酶抑制剂。该药自身并无抗凝活性，口服吸收（生物利用度5%～6%，需酸性环境）后，可在酯酶的作用下转化为其活性代谢产物达比加群（dabigatran）。达比加群血药浓度在口服后2小时达峰，半衰期在8个小时（单次给药）至17个小时（多次给药）间。超过80%的达比加群以原形方式经肾脏清除，因此在肾功能衰竭患者禁忌使用。在已进行的择期全髋关节或膝关节置换术的成年患者VTE的一级预防临床研究中，除RE- MOBILIZE研究外，RE- MODEL研究和RE- NOVATE研究均显示达比加群酯在VTE预防和全因死亡方面与依诺肝素具有同等的疗效和安全性。房颤转归临床试验（RE- LY研究）的结果显示，与华法林组相比，应用达比加群酯150mg和110mg（每日2次）都可以显著减少患者出血性脑卒中的发生率，达比加群酯150mg（每日2次）可降低心血管疾病导致的死亡率。就安全性而言，达比加群酯两个剂量组的致命性出血、颅内出血和总的出血发生率均显著下降，同时无肝脏毒性。RE- COVER临床研究的数据显示，对于患有静脉血栓栓塞性疾病的（VTE）急性期患者，达比加群酯的疗效与华法林相当，而其出血率与之相当或明显减少。由于达比加群酯可以口服给药，不需要实验室监测，并且很少出现药物和食品交叉反应，因此有望替代华法林成为新一代的口服抗凝药。
（朱铁楠 潘家绮）
