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干细胞、祖细胞的剂量决定临床移植成败

近年来更多的临床实践表明,CD34+细胞输注的剂量与植入率、血象回升时间,甚至与GVHD发生率和恶性病复发率都密切相关。例如,脐带血有核细胞>3. 7×107/kg植入率约90%;<3. 7×107/kg 约60%;而<1. 0×107/kg植入率为0。不少血液学家提出动员外周血干细胞移植物中,CD34+细胞应>5. 0×106/kg。甚至有的血液学家提出,动员外周血移植物中最理想的CD34+细胞剂量应为>1. 0×107/ kg,而其中T细胞则限在104/kg,即所谓“大剂量移植”(megadose transplant),其植入率较高,血象回升较早,GVHD也少而轻。为了增加移植物中的CD34+细胞,有人在冻融的未经任何处理的骨髓移植物中,加入同供者的动员外周血单个核细胞再经MACS去除淋巴细胞后纯化的CD34+细胞,给患者做异基因造血干/祖细胞混合移植。这无非是增加了CD34+细胞的剂量,不但提高植入率,而且血象回升提前到输注后第10~12天。

脐带血干/祖细胞移植应用于成人遇到输注细胞剂量不足的难题。一份有核细胞总数为1×109的脐带血,也只能给一个体重27kg的患者,才能达到3. 7×107/kg的有效剂量。然而,为什么要输入这么多的细胞呢?输入细胞在到达骨髓之前,一部分可能牺牲于和宿主体内尚存的T细胞的“搏斗”中。还有什么其他的因素呢?20世纪60年代笔者在放射性核素示踪实验中发现标记的白细胞在肢体静脉输注后,大半滞留在肺内。组织切片证实,大量白细胞贴附在肺泡毛细血管内壁,而不参与血循环。

已经有许多动物实验证明干细胞移植在体内重建造血,所需要造血干细胞的数量很少,102就够了。一份脐带血中CD34+细胞数量约为106,其中造血干细胞有104,也足够用于成人的造血干细胞移植。所以,脐带血中需要大量扩增的,不是造血干细胞,而是祖细胞。

体外扩增的方法可以使造血祖细胞大量倍增,但如果方法不当,祖细胞扩增时,干细胞不但不能扩增,并且在体外由于丧失了自我更新力而分化消亡。20世纪90年代末期,原来打算扩增干细胞的实验室已纷纷改弦更张。如上所述,在保证干细胞不大减少的前提下,扩增移植物中的各系祖细胞是可行的。所谓CD34+细胞“大剂量移植”,其实主要是加大移植物中祖细胞剂量也大幅度减少T细胞剂量。应该指出,用SCID小鼠实验模型检测经体外扩增的CD34+细胞样品,观察能否在体内长期重建造血,仅仅是一种定性的试验,不能定量。如果移植后能长期重建造血,只表明移植物中含有干细胞,但不能证明移植物中的干细胞数量是否扩增。有些实验用双参数CD34+/CD38-或CD34+/Thy1+等作为干细胞特异的检测标志都是不妥的,因为这些不仅是造血干细胞,也是早期祖细胞的标志。

人们常错误地称CD34+细胞扩增为“干细胞扩增”。造血干细胞的自我更新和自我维持特征已经表明了干细胞不能进行对称性有丝分裂,因而不能扩增。这是正常干细胞的生物学特性。正常造血主要依靠祖细胞的扩增,在体外和体内都如此。因此,脐血CD34+细胞的体外扩增的原则和目的应该是扩增祖细胞,同时还要尽量保持脐带血中造血干细胞原有的数量和质量。这也是脐带血体外扩增成功的标志。

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