促血小板生成素(TPO)

促血小板生成素(TPO)是c- mp受体的配体,促血小板生成素(TPO)为天然分子结构,经修饰并PEG化后,即为巨核细胞生长发育因子(MGDF)。两种分子的活性相似。后者的稳定性好,半衰期长。促血小板生成素主要作用于巨核系,可以促进巨核祖细胞的增殖、巨核细胞的成熟以及血小板的产生。促血小板生成素(TPO)也可促进红系细胞生成和多能干细胞增殖,促血小板生成素(TPO)与EPO约有20%的序列同源性,主要由肝脏产生,其次为肾脏。其编码基因位于染色体3q27~28。不同的血液系统恶性肿瘤中促血小板生成素(TPO)水平有差异,与巨核细胞的数量有关。

临床前动物模型中,促血小板生成素(TPO)和MGDF均能使巨核祖细胞和巨核细胞的数量明显增加,诱导血小板迅速产生。它们不仅能促进骨髓巨核细胞增殖而且能促进其成熟。多种临床前动物模型中发现,化放疗后促血小板生成素(TPO)和MGDF均可促进血小板恢复。此外,两种制剂均是潜在的外周血干细胞动员剂。

Ⅰ期临床试验发现,单剂量的促血小板生成素(TPO)增加外周血中血小板的数量,且呈剂量相关性。促血小板生成素(TPO)造成血小板的升高最早可在治疗4天后,最高峰在治疗的第2周。与其他细胞生长因子不同,单剂促血小板生成素(TPO)静脉注射后,半衰期长至20~30个小时。促血小板生成素(TPO)还具有其他生物学作用:增加骨髓中巨核细胞绝对值,巨核祖细胞数量,以及外周血干细胞的动员。化疗后使用促血小板生成素(TPO)的数据有限,似乎促进血小板生成的作用某种程度上取决于化疗的强度。虽然试用各种给药方案,包括根据半衰期每3天用药一次,仍无确切数据表明促血小板生成素(TPO)能够减轻化疗所致血小板减少的程度。单次给药的安全性良好,唯一的副作用是轻度头痛。

化疗后的应用

MGDF的Ⅰ期临床试验显示,化疗前给予MGDF后,所有剂量组都观察到外周血血小板数量的增加,在大剂量组如0. 3μg/(kg •d)和1. 0μg/(kg•d),血小板升高的较早并可升高平均3倍以上。血小板未见高度聚集现象且功能正常。化疗后应用MGDF,疗程7~20天,虽然没有出现严重的血小板减少,但血小板最低值发生时间在MGDF组先于对照组,血小板减少的程度没有明显差异。此外,MGDF组血小板恢复快于对照组。

另一项Ⅰ期临床试验中,MGDF在最大剂量应用3天时,普遍出现血小板增多,一些患者的血小板甚至超过(1500~2000)×109/L。血栓事件没有明显增加。MGDF治疗组血小板最低值为18. 9×109/L,安慰剂组为11. 1×109/L,具有统计学差异。同样,MGDF组血小板恢复到正常水平的时间更快。

Ⅱ期临床试验研究了AML诱导化疗后,MGDF在缩短严重血小板减少持续时间的作用。结果发现,所有患者接受标准DA方案诱导治疗后,MGDF用药第8至21天。MGDF与对照组病人血小板恢复至20×109/L的中位时间均为21天,MGDF组中有50%病人出现了血小板增多,明显高于安慰剂组。没有观察到不良反应。

促血小板生成素(TPO)在治疗化疗所致血小板减少的研究显示,在化疗时间短和(或)血小板减少至最低点的时间延迟的患者中,化疗后予以促血小板生成素(TPO)有可能会改善血小板的下降,而化疗时间长和(或)早期出现血小板减少至最低点的患者,尽早使用促血小板生成素(TPO)方能获益。

总之,促血小板生成素(TPO)和MGDF在治疗化疗导致血小板减少方面的作用仍需进一步探索。

外周血动员中的应用

自体造血干细胞移植的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验显示,MGDF的作用取决于回输造血干细胞的类型,如造血干细胞来源为骨髓时,MGDF可以使血小板的恢复略有改善。而造血干细胞为外周血来源时,MGDF无论移植前还是移植后使用,都不能加快血小板的恢复。

Ⅰ期临床试验结果还显示,促血小板生成素(TPO)和MGDF有动员PBPC的潜力。Kuter等发现应用MGDF动员,能增加单采血小板的血小板数目,明显提高了供者捐献血小板的效率,且具有统计学意义。此外,初步结果还显示应用MGDF动员后的单采血小板,能明显增加受者血小板的数量。但MGDF对健康供者的长期安全性仍需进一步观察。

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