血小板生成及调节

巨核细胞由干细胞分化而来,经过混合巨核细胞祖细胞、早期巨核细胞祖细胞、巨核细胞祖细胞,最后转变为成熟巨核细胞。

巨核细胞在祖细胞及早期未成熟阶段为二倍体细胞,随着细胞成熟,细胞核的分裂形成了4、8、16、32和64N的多倍体细胞。在巨核细胞中,核的多倍体化的成熟早于胞质,其中有些巨核细胞在DNA合成停止时,其胞质处于未成熟或开始成熟阶段。胞质成熟过程中,胞质体积大量增加,界膜系统形成,细胞内出现大量的颗粒,最后胞质的分割断裂而形成最初的前血小板。

成熟血小板的α颗粒内容物,如血小板第4因子、β-血小板球蛋白、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa均来自巨核细胞。这些物质在巨核细胞祖细胞阶段已形成,因此也可以作为识别巨核细胞发育阶段的标志物。巨核细胞能被识别的阶段是8倍体之后。8倍体的巨核细胞向着两个方向发展。一方面,细胞的DNA继续分化成16、32、64N;另一方面,8N、16N、32N及64N的巨核细胞停止分化,而向成熟方向发展,形成大量胞质。因此,血小板的生成可来源于不同倍体的成熟巨核细胞,8倍体可能是生成血小板的最早阶段的巨核细胞。在人体中,巨核细胞数量为(61±0. 7)×108/kg体重,平均体积为4700±100fl,流式细胞仪测得的直径范围为10~65μm,在各种多倍体的巨核细胞中,以16N细胞居多,为46%~70%。

血小板来源于巨核细胞,在骨髓内成熟的巨核细胞伸出含有细胞器的突起进入空腔,断裂后形成25μm×120μm的前血小板,每个巨核细胞可生成6~8个前血小板。前血小板在形态上不同于正常血小板,其微管和致密管道呈随机分布,离开骨髓静脉窦后,可能在肺、脾内经过一个尚不清楚的机制形成了正常循环血小板。血小板也可由肺组织中的巨核细胞形成。有人认为这部分的巨核细胞系来源于骨髓。由肺巨核细胞生成的血小板约为总数的7%。每个巨核细胞产生的血小板数目说法不一,最低为200个,最多为8000个,生成的血小板大约1/3储存在脾脏。脾脏与循环中的血小板存在自由交换。

血小板的生成受到刺激机制和抑制机制的调节。至少有两种刺激因子被描述。一是巨核细胞集落刺激因子(MK- CSF)调节巨核细胞系祖细胞增殖;二是血小板生成素(thrombopoietin,TPO)调节巨核细胞成熟,而促进血小板生成。血小板生成素由332个氨基酸组成,含两个功能区,即153个氨基酸组成的N-端(组成与EPO相似)和179个氨基酸的C-端,在SDS- PAGE中显示18kDa、28kDa及30kDa蛋白区带,有刺激血小板和巨核细胞生成的作用。TPO是一种激素调节因子,它们具有调节血小板和巨核细胞的生成作用,其分泌受外周血血小板数量的影响,与血小板数呈负相关。TPO需通过其受体C- Mp1起作用。在缺乏C- Mp1受体的小鼠中,虽则血液中的TPO的浓度增高,但巨核细胞及血小板却下降了85%,而其他造血细胞正常。这表明了CMp1是血小板生成素的特异受体。C- Mp1是属于细胞因子超家族的成员,其分子结构上含有类似红细胞生成素受体及粒细胞克隆刺激因子受体的分子序列。

近年来也发现具有上述刺激作用的一些细胞生长因子,譬如白细胞介素- 3、白细胞介素-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)和红细胞生成素(EPO),这些因子分别来源于T淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞或肾脏细胞。这些因子对巨核细胞生成血小板的刺激作用并非特异,常是通过多种途径的。譬如,白介素- 3主要刺激巨核细胞的增殖,而白介素-6则加速巨核细胞成熟分化增加血小板的生成,这两种白介素在加速血小板生成中有协同作用。最近也发现纤维细胞生成因子(FGF)也能刺激巨核细胞集落形成,白介素- 1、白介素- 11也能非特异地刺激巨核细胞生成血小板作用。

血小板的生成受着自身反馈机制及组织因子的控制。抑制血小板生成的因子主要来源于血小板本身,譬如血小板第4因子、α-血小板球蛋白及其前体、结缔组织活化肽3、β-转化生长因子等,它们通过抑制巨核细胞生长或抑制巨核细胞系的祖细胞而抑制血小板生成。由巨噬细胞和T细胞产生的α 和γ干扰素有抑制巨核细胞生成的作用。刺激因子及抑制因子目前已在治疗血小板减少或增多的疾病中应用。

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