生物反应调节剂:白介素-2、干扰素(IFN-α/β/γ)

临床前数据和间接的临床证据显示免疫系统和肿瘤形成之间存在重要的联系,这是BRMs治疗恶性肿瘤的主要理论基础。临床和组织病理学研究发现,实体瘤中出现淋巴组织浸润者预后良好,恶性肿瘤患者当出现免疫缺陷或免疫抑制时风险增加,原发肿瘤切除后,转移灶很少自行消退,在一些肿瘤患者的外周血和肿瘤部位可发现抗肿瘤抗体、特异性细胞毒T淋巴细胞等。

生物反应调节剂涵盖范围较广,临床上相对应用成熟的是白介素- 2和干扰素,本章节将重点介绍这两种生物反应调节剂。

白介素- 2

白介素- 2(IL- 2)是一15 000Da的糖蛋白,由位于4号染色体的单个基因编码,以单体形式发挥作用,为自分泌生长因子。IL- 2可促进T淋巴细胞从G1期进入细胞周期(S期)并活化特异性T细胞受体复合物。IL- 2能诱导NK-细胞和B淋巴细胞增殖并分泌次级细胞因子。IL- 2也可激活T细胞、NK细胞和单核细胞发挥细胞毒作用,活化效应细胞、释放次级细胞因子,包括IL- 1、TNF、IFN和GM- CSF,进一步吸引和激活单核细胞。IL- 2可能通过这种次级释放效应发挥治疗作用,同时这也导致了IL- 2治疗相关的毒性。IL- 2似乎通过宿主的免疫调节发挥作用。

许多临床资料评估了IL- 2单药、联合效应细胞(包括LAK细胞和浸润肿瘤的淋巴细胞)或联合其他细胞因子和化疗的疗效。早期的研究主要是大量的动物试验,应用IL- 2联合其体外活化的LAK细胞。20世纪80年代的早期临床试验表明,IL- 2治疗后,对传统治疗无反应的肿瘤出现消退,从而激发了人们的兴趣。随后,大量试验探索了IL- 2治疗的最佳剂量和方案,发现IL- 2单药、联合其他细胞因子(IFN-)或化疗均具有抗实体瘤的活性,其中在肾细胞癌和转移性黑色素瘤中最为明显。

在血液系统恶性肿瘤,进行了许多临床试验,病种包括急、慢性白血病,非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。治疗方案和剂量多种多样,治疗时机也各不相同,如急性白血病早期复发、缓解后维持治疗、自体造血干细胞移植者后,甚至在异基因干细胞供者中。虽然多数临床试验显示出希望,但均难以解释和确定IL- 2在治疗中的确切作用。

恶性淋巴瘤中的应用

在恶性淋巴瘤中,Weber等应用大剂量IL- 2治疗19例淋巴瘤,其中低度恶性(滤泡)淋巴瘤8例、中度恶性淋巴瘤11例。8例滤泡淋巴瘤中3例PR,1例CR,中度恶性组对治疗没有反应。Duggan等在Ⅱ期临床试验中,应用IL- 2单药或联合IFN-治疗复发或难治的非霍奇金淋巴瘤,治疗反应率仅为17%。法国一组相对大规模Ⅱ期临床试验显示,23例中、高度NHL中,仅3例CR,4例PR;24例低度恶性NHL中,仅1例CR;7例蕈样真菌病中,1例CR,4例PR。CR持续时间为4、12、17、20和23个月。

白血病和造血干细胞移植中的应用

一些小样本、非对照的Ⅱ期临床试验显示IL- 2具有抗白血病活性。一组难治或复发AML患者,IL- 2连续静脉注射后,序贯低剂量皮下注射IL- 2维持治疗,11/ 20例达到CR,6例在中位随访时间为50个月(9、33、49、51、52、87个月)时间内持续维持CR。缓解维持时间均长于患者先前的缓解持续时间。尽管IL- 2毒性明显,但没有死亡病例,且副作用完全可逆。另一项试验对10例化疗或自体干细胞移植后复发的AML患者予以大剂量IL- 2(6~8MIU/m2每8小时1次),2例患者完全缓解,分别持续3和4个月。IL- 2可以增强骨髓增生异常综合征患者的免疫状态,尤其对于低危MDS患者,是值得研究的治疗方法。

IL- 2更有前景的用途是应用于BMT,促进BMT后的免疫恢复,并可能增强移植物抗白血病效应。已有报道BMT后IL- 2产生不足,T细胞增殖存在缺陷。Higuchi等报道了自体BMT后早至3周,可在外周血中发现IL- 2刺激应答的LAK前体细胞,Fefer等认为ABMT后早期应用IL- 2作为辅助免疫治疗可有效治疗淋巴瘤和AML。在两个初步试验中,血液学恢复后及早应用(BMT后14~91天)IL- 2±LAK细胞,发现多数AML患者的无病生存期优于历史对照。在此基础上,又进行了Ⅲ期随机试验,NHL患者在ABMT后单用IL- 2辅助免疫治疗。Slavin等应用IL- 2和IFN应用于NHL和HL自体干细胞移植后,治疗方式为门诊患者自行皮下注射,结果显示56例患者的无病生存期优于历史对照组。在一项小样本成人ALL(15~55岁)随机试验中,135例初治病人,126例获得完全缓解,在无同胞供者时接受自体干细胞移植,移植后使用IL- 2或观察,仅有60例患者随机分配入自体移植后IL- 2或观察组。接受异基因BMT的患者无病生存率远优于自体移植(68%vs. 26%),但是IL- 2并未改善自体移植患者的预后(29%vs. 27%)。

早期使用IL- 2有利于发挥疗效。有人还尝试体外干细胞培养时加入IL- 2,以净化移植物中的白血病残余细胞,诱导免疫效应细胞。这些试验中干细胞回输后很快给予IL- 2,期望激活移植物中的免疫细胞。应用这种方式后,血小板和中性粒细胞的植入明显推迟,并有许多毒性反应,但均可控制。

另有人探索在异基因BMT后,应用IL- 2增强已有的移植物抗肿瘤效应。Dana Farber癌症中心的Soiffer等在去除T细胞(CD6)异基因BMT后,予以3个月的低剂量IL- 2治疗。T细胞去除可有效抑制GvHD,但是增加了疾病复发的风险,持续低剂量的IL- 2能活化并增强内源性NK细胞的作用。在接受IL- 2治疗超过30天的25例患者中,复发率方面优于既往未出现GvHD的病人。Slavin等在异基因BMT后的复发病人中,应用体内和(或)体外IL- 2激活供者淋巴细胞输注,发现IL- 2可能能增强治疗效果。

IL- 2的毒性多见于大剂量静脉注射(6~7. 2MIU/m2)或持续注射者。大剂量IL- 2的副作用类似败血症,包括发热、寒战、少尿和低血压(常需要血管加压药物支持)。其他常见的反应为血管渗漏综合征,是由炎性细胞因子如IL- 1、TNF、IF等诱导,以及NO介导的血管和脏器毒性。血液系统、肝脏、神经系统、肾脏、皮肤和胃肠道毒性也有报道。所有患者均出现可逆的乏力和流感样症状,包括发热、寒战、胃肠道症状。其他器官毒性包括肝功能不全,表现为肝内胆汁淤积导致的胆红素升高。也可出现严重的自身免疫过程,包括甲状腺炎、白癜风和炎症性肠病。IL- 2导致的皮肤病变可引起导管相关性菌血症。在未预防性使用抗生素前,IL- 2治疗者大多死于败血症。在多次给药病人中,心肺并发症较突出,有或无LAK细胞的大剂量IL- 2治疗中,可发生心肌梗死、心律失常,或需通气支持的肺水肿,发生率为2%~10%。如果下列情况发生,需停用IL- 2:大量血管升压药物支持、神经系统毒性,明显心律失常、呼吸窘迫。

在另一项试验中,没有治疗导致的死亡和心肌梗死,但需升压治疗的低血压发生率为53%,且有4例患者需气管插管(1. 2%),仅1例患者因为呼吸窘迫接受气管插管,其他3例出于保护目的接受气管插管。房性心律失常发生率5. 2%,只有2例与低血压相关(0. 6%)。剂量降低时毒性反应也明显降低。

一些患者CPK- MB一过性升高,但没有心肌梗死的确凿证据。此外预防性应用抗生素和积极治疗感染可能会降低心肺并发症。肾毒性包括氮质血症、少尿和由于液体潴留导致的体重增加,一般均可完全逆转,没有发生长期肾功能不全。既往有肾切除史的患者更易出现肾毒性。血液系统毒性包括贫血、严重的血小板减少和淋巴细胞减少。也有报道反弹性淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。淋巴细胞减少发生在治疗早期,血小板减少相对少见,需要输血或导致出血者罕见。几乎所有IL- 2的副作用可在治疗终止后快速逆转。

干扰素(IFN-α,-β和-γ)

IFN为糖蛋白家族,最早在1957年发现,因可干扰病毒复制而得名。目前已知IFN具有多种生物学效应,包括免疫刺激作用、直接抗增殖作用和抗病毒效应。干扰素的3种主要类型为IFN-α、IFN-β和IFN-γ。IFN-α由多种细胞产生,包括巨噬细胞和淋巴细胞。IFN-β由成纤维细胞和上皮细胞产生,IFN-γ由T淋巴细胞和NK细胞产生。IFN的其他生物学作用包括抗病毒活性,干扰细胞增殖,抑制血管生成,对细胞表面抗原包括肿瘤相关抗原、MHC抗原或黏附分子等,有调节分化和增强表达的作用。IFN可应用于多种恶性疾病:慢性髓细胞白血病、骨髓增殖性疾病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和其他实体瘤等。

IFN的相关毒性为剂量依赖性。最常见的副作用包括发热、寒战、乏力、头痛、肌痛、关节痛和流感样症状。一般患者在反复用药后可耐受发热和寒战,但是不能耐受其他的全身症状,这些全身症状常为剂量限制性。较大剂量的IFN会引起神经毒性(抑郁、意识混乱、癫痫)、心脏异常(房性心律失常)和实验室指标异常,包括转氨酶升高、白细胞减少、血小板减少和贫血。患有恶性疾病、合并使用其他药物,和(或)化疗的患者中,骨髓储备受损伤,必须密切监测、警惕骨髓抑制。

慢性髓细胞白血病中的应用

IFN-α治疗慢性髓细胞白血病(CML)慢性期的血液学反应率为50%~80%。与化疗的主要差别是诱导细胞遗传学缓解(抑制Ph+细胞)方面。50%的病人可获细胞遗传学缓解率,15%~25%的病人可获明显细胞遗传学缓解(Ph+细胞<35%)。1994年,意大利研究组对218例患者进行了IFN-α与羟基脲随机临床试验,结果发现IFN-α治疗组生存期明显延长(>72 vs. 52个月),疾病进展时间延长(>72 vs. 45个月),明显细胞遗传学缓解率增加(19%vs. 1%)。该组研究中,IFN-α的用法为5MU/m2或9MU,每日1次。许多试验显示出受益于IFN-α的病人是那些获得细胞遗传学缓解的患者,而且剂量较大者,疗效明显。多数IFN-α治疗的患者并没有去除微小残留病变(判断方法为RT- PCR检测bcr- abl mRNA阳性)。

超过60岁患者使用大剂量IFN-α方案时,毒副作用明显,65%的患者因此(常为神经毒性和乏力)需要减量。治疗反应与年轻患者相似,26%的病人可出现明显细胞遗传学缓解,中位生存期为64个月,5年生存率62%。法国一组研究对新诊断的CML患者应用IFN-α和阿糖胞苷(Ara- C)联合治疗,与单用IFN-α进行比较。Ara- C 20mg/(m2•d)×10天,两组的IFN-α用法均为5MU/(m2•d)。IFN-α与Ara- C联合治疗组与单用IFN-α相比,细胞遗传学缓解率高(41%vs. 24%),血液学缓解率增加(P=0. 003),3年生存率延长(85. 7%vs. 79. 1%)。

IFN-α治疗早期CML最为有效,CML加速期效果很差,急变期则无效。随着甲磺酸伊马替尼在CML上的成功应用,IFN-α的应用日渐式微,但在一些没有应用甲磺酸伊马替尼及接受异基因移植的病人中,IFN-α也是治疗选择之一。

在骨髓增殖性疾病中,IFN-α也是治疗选择之一,这包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等。IFN-α的作用与其在CML中一样,能抑制异常克隆,使外周血象恢复。

毛细胞白血病中的应用

1984年Quesada首次报道IFN-α治疗毛细胞白血病(HCL)患者可以改善血液学指标后,IFN-α即成为治疗HCL的有效药物。HCL对IFN-α的治疗反应极佳,总体反应率可达80%~90%,但完全缓解率仅为10%~15%。获得这种治疗反应所需的IFN剂量较低,2~3MU,每周3次,需要持续治疗以维持血液学缓解。血小板升高可在治疗的2周之内,脾脏缩小和外周血改善常在治疗的2~3个月内。初治患者和脾切除后的患者对IFN-α治疗均有反应,HCL进展常与产生抗IFN中和抗体有关。接受IFN-α治疗的患者生存状况良好,但随后出现的新药如喷司他丁和2-氯脱氧腺苷,治疗HCL的完全缓解率高且疗效持久,已经取代IFN-α成为治疗HCL的一线药物。

多发性骨髓瘤中的应用

在多发性骨髓瘤(MM)中,最初曾试图以IFN-α治疗MM,但发现其有效率明显低于化疗。更多的研究集中于MM平台期IFN-α维持治疗,以阻止肿瘤细胞进入增殖周期。这些试验结果互相矛盾,北欧的一项研究对583例患者进行了随机试验,治疗方案为IFN-α联合化疗(美法仑和泼尼松)或单独化疗,病人包括诱导治疗期和平台期,甚至有复发期病人。结果显示IFN-α对于总体生存率或反应率没有影响,延长了反应持续时间和平台期时间。另一项加拿大的试验随机研究了176例患者,美法仑和泼尼松治疗有效后使用IFN-α2MU/(m2•d),每周3次,或仅为观察。结果显示,当调整了基线特征后,IFN-α维持治疗组的中位生存期有明显延长(43~35个月)。无进展生存期也有明显延长。也有一些试验并未发现IFN-α维持治疗的生存益处。在对所发表的较大规模的临床数据进行荟萃分析的结果,认为IFN-α在MM维持治疗方面,有生存优势,尤其是延长疗效持续时间和疾病无进展时间方面。

恶性淋巴瘤中的应用

IFN-α在非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的应用多集中在惰性淋巴瘤,其总体反应率为25%~40%。中度侵袭性NHL治疗反应率低。有研究运用IFN-α结合联合化疗治疗低度恶性淋巴瘤,在一项前瞻性随机试验中,评估了IFN-α联合COPA方案(环磷酰胺,长春新碱,泼尼松,柔红霉素)的疗效。在291例低度恶性淋巴瘤患者中,IFN-α虽然未能增加治疗反应率,但明显延长疗效持续时间和总生存期,在随访5年后,发现IFN-α并没有总体生存优势。法国的一项多中心随机试验,在242例进展期低度恶性滤泡NHL患者中,进行环磷酰胺、柔红霉素、长春碱、泼尼松(CHVP)化疗,联合或无IFN-α治疗。结果显示,接受CHVP联合IFN-α治疗组反应率、无事件生存和总体生存率较高。也有其他前瞻性试验未能发现化疗联合IFN-α的完全缓解率和总体生存率的优势。

综合多数临床试验结果,目前普遍认为,IFN-α在低度恶性淋巴瘤患者中有治疗作用,尤其是在延长无病生存时间或无疾病进展时间方面有肯定作用。

蕈样真菌病和Sezary综合征属于皮肤T细胞淋巴瘤,治疗方法多样,包括紫外线A(PUVA)照射、电子束、皮肤放疗和局部化疗等。疾病局限在皮肤时治疗效果较好,结节型或多系统累及时预后差,上述治疗包括全身化疗仅起姑息作用。1984年,Bunn等最初报道IFN-α治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),在应用最大耐受剂量的IFN-α静脉给药后,有效率达45%。进一步研究显示,没必要应用大剂量IFN-α,小剂量IFN-α更易耐受(5~10MU/m2每周3次),且可获得疗效。在部分缓解病人,疗效持续时间一般为3~5个月,完全缓解者持续时间更长。ⅠA-ⅡB期的疗效较好,Ⅳ期、病理呈大细胞型或有内脏受累者疗效差。

慢性淋巴细胞白血病中的应用

IFN-α对早期慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗有效,并发现IFN-α对CLL患者有免疫调节作用。人们尝试对福达拉宾诱导缓解后的CLL患者应用IFN-α维持治疗,其结果证实了一种假想,即CD4+细胞计数低的患者疾病也呈抑制状态,IFN-α的直接抗肿瘤作用或免疫调节作用可能延缓了疾病进展。一项22例患者的试验中,IFN-α 3MU皮下注射,每周3次,没有观察到有益的免疫学作用。一些研究认为,IFN-α维持治疗的疾病进展时间与历史对照组相比没有差别。可能的原因是福达拉宾所致的免疫缺陷,如T细胞亚群的异常,限制了IFN-α对CLL患者发挥作用。

(周道斌)

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