免疫生物制剂的应用与不良反应

免疫生物制剂是指一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫反应的分子。一般而言,免疫生物制剂的设计是针对那些能调节淋巴细胞活化、细胞因子产生或细胞因子作用等途径的激动剂或拮抗剂。银屑病或特应性皮炎等炎症性皮肤病,以及皮肤T细胞淋巴瘤(CTCI)中的肿瘤浸润,都可以用这类制剂治疗。另外,免疫生物制剂还能用于增强疫苗对病毒感染细胞或肿瘤抗原的免疫反应。大部分免疫生物制剂是以蛋白质为基础的分子,可分类为抗体、抗体样融合蛋白、细胞因子和免疫毒素等。这些分子主要与白细胞细胞表面选择性表达的分子起反应,或与炎细胞分泌的分子作用。以核酸为基础的分子,如反义寡核苷酸也被认为是免疫生物制剂,它们的靶向作用主要是细胞内的生化途径。

免疫生物制剂在皮肤科的临床应用

理论上讲,免疫生物制剂可用于那些促进或抑制细胞免疫应答有益的任何皮肤病。通常考虑的适应证是T细胞介导的炎症性疾病(如银屑病、特应性皮炎等)、移植物抗宿主病、皮肤T细胞淋巴瘤、黑素瘤和其他采用免疫治疗的肿瘤。另外,希望通过抑制病毒复制或刺激免疫应答达到治疗目的病毒性疾病和某些抗体介导的自身免疫性疾病也是免疫生物制剂的适应证。然而,在系统应用免疫抑制剂作为治疗药时,要考虑皮肤病的程度、病程和严重性,权衡利弊。长期应用免疫抑制剂类生物制剂要特别关注安全性问题,它们带来的潜在问题包括增加感染机会(如细菌、病毒、真菌和分支杆菌感染)、淋巴瘤和其他肿瘤发生的风险。大部分免疫拮抗剂为怀孕妇女和小儿患者禁忌。

抗体和抗体样融合蛋白对胎儿免疫系统的发展可能会产生一些不良作用。细胞免疫系统是在幼儿期形成的,对大部分感染性疾病的免疫性也是在这个时期获得。临床上需要考虑,使用抑制性免疫生物制剂应当在幼儿期正常免疫性建立(从疫苗或自发性疾病获得)了之后。相反,那些治疗性细胞因子,它们主要作为免疫增强性激动剂起作用,所以可能在年轻的个体上具有一定用途(如IFN-γ在慢性粒细胞瘤时被用作增强抗微生物免疫,使用中大部分病例是儿科病人)。

免疫生物制剂的不良反应

对所有以蛋白质为基础的药物都必须考虑潜在的免疫原性,以及可能产生的由lgE或T细胞介导的迟发型反应。另外,许多T细胞结合抗体或融合蛋白具有“首剂效应”,表现为流感样综合征,包括发热、寒冷、恶心和头痛。出现这种反应与给药4-6小时内细胞因子(TNF-α、IFN-γ和IL-6)的释放增加有关,也与结合Fc受体的免疫球蛋白表型有关。其作用机制被认为是T细胞刺激而引起,即细胞因子从天然杀伤(NK)细胞合成与释放。应用干扰素可见到类似的免疫激活综合征(发热、寒冷、恶心、头痛、肌痛),后者伴随着重复给药一直出现。所出现的这种免疫活化或激动性的副作用通常有剂量依赖性。

使用许多免疫生物制剂常可见到注射部位反应和皮疹,其中多数可能属于机械性的,但真正的高敏性反应也有可能发生。任何人使用蛋白质为基础的治疗药都应当准备治疗过敏反应。

使用带有免疫修饰性的生物制剂带来的另一个未能解决的问题是,在长期使用和(或)与具有较强免疫抑制作用的药物联合应用时,有增加肿瘤和威胁生命的感染发生的潜在性。数种制剂包括CD3抗体,CD2抗体和阿法塞特在内,在不同时期能引起中等程度和明显的外周循环中T细胞耗竭。大多数皮肤病病人可能事前接受过UVB、PUVA或局部烷化剂类诱变治疗,因此用免疫抑制剂治疗时发生皮肤肿瘤的风险较大。但长期应用免疫抑制剂治疗的安全性有待大样本
研究。

免疫生物制剂与其他药物间的相互作用

有关药物与免疫生物制剂间的相互作用几乎还没有研究报道。已知干扰素能降低微粒体P450水平,并且这可能会减少那些通过P450酶代谢的药物代谢。当两种或多种免疫抑制剂联合使用时存在着潜在的、不希望m现的免疫作用。免疫生物剂与其他化学性或是生物制剂类的免疫抑制剂联合应用时常常会增加免疫抑制性。

临床已应用的主要免疫生物制剂

干扰素

干扰素是天然产生的内源性糖蛋白,现在通过DNA重组技术它已能作为治疗药使用。干扰素具有抗病毒、细胞抑制和免疫调节作用,能用于治疗恶性和炎症性皮肤病。临床上能应用的干扰素有三类:干扰素α(IFN-α)、IFN-β和IFN-γ。干扰素的不良反应带有普遍性,包括伴有发热的流感样症状、肝脏毒性和白细胞减少。这些不良反应限制了干扰素在临床的应用。

治疗Kaposi肉瘤:因为干扰素具有抗病毒、抗血管生成和抵抗肿瘤的特性,所以它应当是AIDS相关的Kaposi肉瘤的—个理想治疗药。对IFN-α治疗有反应的病人表现出几乎无机会性感染。IFN-α与粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(CM-CSF)联合应用可使前者的骨髓抑制副作用受到限制。IFN-α和IFN-β都能抑制新生血管的生成,这可以进一步解释它们对Kaposi肉瘤的有效性。IFN-γ对Kaposi肉瘤无效。

黑素瘤:IFN-α用于治疗转移性黑素瘤。大约有5%的病人总体上获得病情减轻。IFN-α治疗黑素瘤的理想方案尚不清楚,但有20%以上的病人对治疗有反应。如果与顺铂(cisplatin)和其他抗代谢药联合应用,治疗反应率可明显提高。在美国和欧洲,IFN-α已被批准用于治疗高危型黑素瘤。

皮肤T-细胞淋巴瘤:皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCI)是一种Th2细胞因子疾病,患者外周血单核细胞分泌过量的IL-4和IL-50 IFN-α能抑制IL-4和IL-5的产生。50%以上的病人,特别是sazary综合征患者,应用IFN-α有效。

特应性皮炎:在用双盲、安慰剂对照为基础的试验中发现,重组IFN-γ用于特应性皮炎病人获得效果优于对照的结果。用IFN-γ治疗特应性皮炎的合理性在于,特应性皮炎病人血清IgE水平较高,而且占优势的Th2细胞产生LL-4和IL-5,相对Th1细胞产生IFN-γ的量较低。而给予IFN-γ后,可导致IgE的产生减少,抑制Th2细胞的生长。大约半数应用IFN-γ治疗的病人能获得明显的临床改善。IFN-γ治疗组病人血清IgE并没有减少,但血中嗜酸细胞计数下降。一项长达2年的长期研究证实,皮下给予IFN-γ50μg/m2,每周3次,其功效和安全性是明确的。用IFN-γ常见的副作用是白细胞减少和出现流感样症状。

白介素

白介素是一组内源性可溶性介质,被用作治疗炎症性皮肤病、恶性肿瘤和感染。

黑素瘤:IL-2是最广泛的用作治疗黑素瘤的白介素,可单独应用或与淋巴因子活化的杀伤细胞及多种化疗联合应用。有试验证实,高剂量IL-2能使6%的恶性黑素瘤病人获得完全减轻。目前,黑素瘤作为IL-2的适应证已在美国FDA获得批准。

银屑病:银屑病是一种Th1细胞介导的疾病,皮损中以Th1型细胞因子占优势。理论上,系统给予IL-4、IL-10或IL-11类的Th2型细胞因子,对于恢复银屑病的细胞因子平衡是一种有利的调节途径。在一项开放性研究中发现,每周给予重组人IL-4 5次,持续6周,能明显减轻银屑病的严重性。IL-10能抑制抗原提呈细胞和促炎细胞因子如TNF-α的产生。多项研究已经证实,皮下给予IL-10[8μg/(kg·d)或20 μg/kg,每周3次]对银屑病有明显效果。在一项开放性研究中也证实,重组IL-11能明显减轻银屑病的严重性。

细胞因子阻断剂

直接用作中和TNF-α活性的生物制剂有以下几种:

英利昔单抗(inflximab)

英利昔单抗是一种针对TNF-α的人-鼠嵌合单克隆IgGIK抗体。该抗体分子分别由人IgG抗体的恒定区和小鼠IgG抗体的可变区组成。分子中因含有人IgG Fc片段而使其自身的抗原性很弱。

英利昔单抗的作用机制是能中和可溶性TNF-α的生物学活性,并阻断膜结合的细胞因子。

适应证:在皮肤科,英利昔单抗对银屑病关节炎有效,对斑块型银屑病也有一定治疗意义。在一项针对严重的斑块型银屑病病人进行的双盲安慰剂对照试验中,用英利昔单抗滴注5 mg/kg或10 mg/kg,有82%或91%的病人病情明显减轻。还有病例报道证实英利昔单抗对白塞病、坏疽性脓皮病、Crohn病、移植物抗宿主病、角质层下脓疱性皮肤病、中毒性表皮坏死和化脓性汗腺炎等有效。

用法和用量:治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎,推荐剂量为3 mg/kg,静脉滴注,分别于首次剂量2周、6周后及每8周再给同样量。英利昔单抗应与MTX联用。对疗效不彻底的病人,可考虑增加剂量至10 mg/kg或每4周给药一次。治疗银屑病时,与MTX联合效果较佳,最佳给药方案是5 mg/kg滴注,间隔8周给药。治疗中度至严重的Crohn病,推荐剂量为5mg/kg,采用单次静脉滴注,2小时内滴注完。有瘘管的病人,按首次剂量5 mg/kg,静脉滴注2周和6周后可分别再给5 mg/kg追加剂量。

不良反应

  1. 能增加感染的风险,甚至出现肺结核。常见症状为上呼吸道感染,包括鼻炎、咽炎和尿道感染。已有用该药治疗后发生严重感染的报道,包括脓毒症和播散性结核。因此,患者在用药时要检查结核,如皮内试验和胸透。活动性肺结核是抗TNF-α制剂的禁忌证。严重感染常发生在合并用免疫抑制剂者,病人本身患有Crohn病或类风湿关节炎时更易被感染。出现严重感染时应中断该药的治疗。其他机会致病菌感染如组织胞浆菌病、李斯特菌病、肺孢子虫病也有可能发生。
  2. 超敏反应,包括荨麻疹、呼吸困难和(或)低血压发生在滴注期间。与超敏反应有关的症状包括发热、皮疹、头痛、咽喉溃疡、肌肉疼痛、多发性关节痛、手和面部水肿及吞咽困难。这些反应与抗英利昔单抗抗体明显增加有关。可在出现超敏反应时立即使用对乙酰氨基酚、抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素治疗。
  3. 胃肠道反应,如恶心、腹泻等。
  4. 在Ⅱ期临床研究中发现,该药可能加重充血性心力衰竭,因此在开始治疗前必须评估心功能。
  5. 淋巴组织增生性疾病。对用英利昔单抗治疗且长期用免疫抑制剂的类风湿关节炎或Crohn病人发展成淋巴瘤的可能性较大。
  6. 部分用药者可产生抗英利昔单抗的抗体,增加MTX剂量可降低抗体生成率。
  7. 应用英利昔单抗治疗的类风湿性关节炎病人,49%产生抗核抗体(ANA),9%~13%产生抗双链DNA(抗ds-DNA)抗体。Crohn病人,34%产生ANA,9%产生抗ds-DNA抗体。长期用药可能会发展为药物性狼疮样病,此时应中断治疗。
  8. 英利昔单抗为怀孕期C类药。
  9. 禁用于已知对小鼠蛋白或该药其他成分有高敏感性的病人。建议病人用药期间勿同时给予活疫苗接种。

依那西普(etanercept)

依那西普是一种重组TNF-α受体融合蛋白,分子中有两个与TNF-αp75受体结合部分,并增加了与人IgG Fc片段连接部分,后者使药物半衰期延长5-8倍。

能结合及中和可溶性TNF-α。可与TNF-α和TNF-β结合,通过阻断TNF到达其天然靶位(受体)而抑制TNF-α的活性。

适应证

  1. 类风湿关节炎和Crohn病。
  2. 银屑病性关节炎和银屑病。皮下给予依那西普,每周2次。用药后有26%的病人经过12周的疗程能明显减轻银屑病的严重性。
  3. TNF-α介导的肠道疾病和多发性硬化病。
  4. 也有报道,依那西普治疗瘢痕性类天疱疮有效。

用法和用量:成人类风湿关节炎(RA),推荐剂量为25 mg,皮下注射,每周2次,间隔72-96小时。在用依那西普期间可继续用MTX、糖皮质激素、水杨酸盐、非甾体抗炎药。对幼年性类风湿关节炎患者,建议剂量为0.4 mg/kg,用法同上。

不良反应和禁忌证

  1. 注射部位反应。37%病人用药后发生注射部位反应,反应为短暂性且有自限性。通常发生于治疗最初的2个月内,可持续3-5天,然后逐渐消退。皮肤表现为温和至中度的红斑、水肿,有时瘙痒、疼痛,一般不必中断依那西普治疗。停药后90%以上病人反应消失。如仍留有反应可局部应用糖皮质激素或抗组胺药治疗。持续用药者该反应的发生率较高。
  2. 呼吸道感染、头痛、鼻炎。最常见的感染是上呼吸道感染。严重感染包括脓毒症和死亡也有报道,用依那西普治疗可能会增加那些已形成脓毒症的RA病人的死亡率。发生严重感染或脓毒症应中断该药的治疗。感染病原体也可能包括病毒、细菌、真菌及原虫。感染也可见于其他所有器官、系统。单独用依那西普或与免疫抑制剂联用者均可能出现感染。
  3. 其他副作用包括:腹痛、恶心、呕吐、咽炎、胃肠道感染和皮疹。
  4. 有16%用药者可产生抗体,但并不影响药效。
  5. 11%用药者发现ANA阳性,15%抗ds-DNA阳性。
  6. 该药为怀孕期B类药。
  7. 该药勿用于脓毒症病人。对依那西普及其任何化学成分有超敏性的病人不得使用。

阿达利姆单抗(adalimumab)

阿达利姆单抗是一种人工合成的蛋白质。为针对TNF-α的人单克隆抗体,是TNF-α抑制剂。它能与体内TNF结合,阻断TNF的作用。

适应证

  1. 类风湿关节炎:治疗时可以单用或与MTX和与DMARDs联合应用。
  2. 银屑病:阿达利姆单抗被用作减少银屑病性关节炎和脊椎强硬征象的发生。在Ⅱ期临床研究阶段,148例成人中一重度慢性斑块性银屑病,分别接受低剂量(40 mg,每周1次,首次80 mg)、高剂量(40 mg,每周1次,开始2次为80 mg)和安慰剂治疗,第12周时的评价结果为,PASI 75或以上者在低剂量组占53%,高剂量组为80%,安慰剂组仅4%。综合估计(PGA)达到清除或几乎清除者低剂量组为43%,高剂量组为76%,安慰剂组仅2%。治疗银屑病性关节炎时也可以与MTX或DMARDs联用。

用法和用量:阿达利姆单抗为皮下注射给药。推荐剂量为隔周40 mg,但有些病人需要每周给药。

不良反应:最常见的是头痛、皮疹、鼻炎和胃肠道不适。可能会引起注射部位水肿、红斑、疼痛和痒感。能抑制免疫系统并因此与尿道、呼吸道和鼻窦轻微感染有关。像其他阻断TNF药一样,该药也与数种感染有关,包括结核杆菌和真菌感染。处于活动性感染期的病人禁用阿达利姆单抗。该药也会加重神经系统疾病的症状。在有些应用阿达利姆单抗或其他TNF阻断剂的病人甚至发生肿瘤。有些类风湿关节炎病人比普通人群有较高的肿瘤发生率,在肿瘤和使用阿达利姆单抗之间是否有联系目前尚不清楚。其他副作用包括高敏反应和血小板及红细胞水平降低。

靶向受体的治疗

单克隆抗体已经可以通过将分子中包含一个人Fc片段和一个人一鼠混合的Fab(抗原结合部分)片段而人源化。单克隆抗体,或为嵌合抗体,其中Fe片段为人源性,Fab部分鼠源性。而融合蛋白则是将人或鼠的Fab结构域连接到人的免疫球蛋白上。这些生物技术手段已被广泛试用于银屑病治疗。但到目前为止,仅有—个化合物被批准用作治疗皮肤病。这类药物通常以静脉、肌肉或皮下注射方式给药。总体上看它们的免疫原性很低,人的耐受性较好。

阿法塞特(alefacept)

阿法塞特为一种重组人LFA-3-IgG1融合蛋白。分子中含有人白细胞功能抗原-3(LFA-3)的细胞外CD2结合部分,并将其连接到人IgGFe片段上。阿法塞特通过重组DNA技术生产,具有免疫抑制功效。

药理作用:阿法塞特通过特异性结合淋巴细胞抗原、CD2和抑制LFA-3/CD2之间结合而干扰淋巴细胞活化。涉及抗原提呈细胞上LFA-3和T淋巴细胞上CD2之间相互作用的T淋巴细胞活化在慢性斑块性银屑病的发病中起重要作用。银屑病皮损中大多数T淋巴细胞是以CD45RO标志、表达活化标志(如CD25,CD69)和释放炎症性细胞因子(如IFN-γ)存在为特征的记忆性效应器表型。阿法塞特也引起CD2+T淋巴细胞(初始CD45RO+)亚群的减少,推测它是通过靶向淋巴细胞上CD2和细胞毒性细胞(如天然杀伤细胞)上免疫球蛋白Fc受体间的桥梁作用。用阿法塞特治疗结果能减少循环中总的CD4+和CD8+T淋巴细胞数。天然杀伤细胞和某些骨髓B淋巴细胞表面CD2的表达也降低,因此阿法塞特潜在存在着影响除了T淋巴细胞以外的其他细胞的活化和数量。

适应证:阿法塞特的适应证为银屑病。2003年,阿法塞特成为第—个在美国被批准作为治疗中一重度斑块型银屑病的生物治疗药。每周静脉或肌肉给药,经过12周后,大约1/3病人皮损明显得到改善。在一项中一重度斑块型银屑病患者进行的Ⅲ期临床试验中,肌内注射阿法塞特经过12周治疗后,25%患者皮损达到75%以上改善,安慰剂组只有5%达到改善;静脉注射组14%得到改善,安慰剂组4%得到改善。由于阿法塞特能选择性减少活化T细胞数量,所以在停药后一些患者可有一段时间的缓解。缓解时间平均10个月,最长者可达18个月。T细胞活动在银屑病性关节炎中起重要作用。Krann等对11例银屑病性关节炎患者静脉注射阿法塞特,每周7.5 mg,共12周,然后停药12周观察。此期间除用非甾体抗炎药外不用其他药。结果发现,该药对关节肿痛和触痛,以及C-反应蛋白有明显改进。PASI在4周降低13%,在12周降低23%,16周降低28%。免疫组化分析表明,滑膜下组织巨噬细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞明显降低。

用法和用量:该药为静脉或肌内注射给药。推荐剂量为静脉给药7.5 mg,每周1次。肌内注射15 mg,每周1次。建议12周为1个疗程。

不良反应:最严重的副作用为淋巴细胞减少、恶性肿瘤、严重感染、高敏反应,肝脏损伤也有发现。有2%的病人用药后发生咽炎、头晕、咳嗽增加、鼻炎、癌痒、肌痛、寒冷、注射部位疼痛、注射部位炎症及偶见损伤。该药为怀孕期B类药。

依法利株单抗(efalizrumab)

依法利株单抗是一种免疫抑制性的重组人源化IgG1K表位的单克隆抗体,能与人CD11a结合。依法利株单抗与白细胞功能抗原-1(LFA-1)亚单位结合并降低CD11a在细胞表面的表达。它能抑制LFA-1与ICAM-1的结合,因而抑制白细胞与其他细胞的黏附。

适应证:慢性斑块型银屑病。依法利珠单抗皮下给药,每周1次。大约1/4的病人经过12周治疗后可达到明显的临床改善。

用法和剂量:依法利株单抗为每周皮下注射给药。推荐剂量为首次0.7 mg/kg,随后每周给予1 mg/kg。单次最大剂量不超过200 mg。

不良反应:依法利株单抗能抑制免疫系统,因此有报道出现严重感染,包括出现蜂窝织炎、肺炎、脓肿、脓毒症、鼻窦炎等。另外出现恶性肿瘤包括非黑素瘤的皮肤癌、非皮肤性实体瘤和霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤等。也有出现关节炎和银屑病加重的报道。最常见的副作用为首剂效应,包括注射的头两天发生轻度至中度头痛,寒战、发热、胃部不适、鼻炎和肌痛,反应与剂量水平相关。有的患者在用药最初几天出现轻到中度流感样症状,但第3次注射后即可正常。临床试验中有小部分患者发生血小板减少,因此在治疗过程中应监测血小板计数。

CTIA4-Ig

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTIA4-Ig)表达于T细胞,且能将CD80及CD86结合到抗原提呈细胞上。CTIA4-Ig是一种嵌合蛋白,能与抗原提呈细胞上CD80(B7-1)和CD86(B7-2)结合,因此能抑制共刺激,封闭其激活。

临床应用:对银屑病患者应用该药后临床有所改善,这可能与减少皮损中T细胞数和抑制角质形成细胞增殖有关。其中T细胞的减少与T细胞凋亡并无关联,而是药物减少T细胞活化、抑制T细胞增殖和迁移的结果。另外,应用该药后还发现树突状细胞活性降低和血管内皮细胞减少。在一项开放性研究中证实静脉给予CTLA4-Ig对银屑病有效。

巴西利昔单抗(basiliximab)

巴西利昔单抗是一种嵌合型鼠—人单克隆抗体(lgG1K),通过重组DNA技术产生。该药作为一种免疫抑制剂起作用,特异性结合和阻断活化T淋巴细胞表面的IL-2受体。

适应证:巴西利昔单抗的适应证是针对那些接受肾移植的病人消除急性器官排异反应。在皮肤科有报道该药可使银屑病患者瘙痒明显减轻,疾病复发间隔延长。

不良反应:最常报道的不良反应是胃肠功能紊乱,包括便秘、恶心、腹痛等。另外可引起发热、病毒感染、尿道感染、呼吸道感染。高血压、痤疮和头痛等时有发生。

达克利珠单抗(daclizumab)

达克利珠单抗与巴西利昔单抗类似,也是一种免疫抑制性的人源化IgG1单克隆抗体。它能特异性结合活化淋巴细胞上表达的人高亲和性IL-2受体α亚单位(p55α、CD25或Tac亚单位)。达克利珠单抗由90%的人抗体序列和10%小鼠抗体序列组成。人的序列来源于人IgG1恒定结构域和Eu骨髓瘤抗体的可变区。小鼠序列由鼠抗Tac抗体的互补决定区构成。

达克利珠单抗作为IL-2受体拮抗剂起作用。其与高亲和性IL-2受体复合物的Tac亚单位结合,抑制IL-2的结合,从而抑制IL-2介导的淋巴细胞活化。

Krueger等通过静脉给药,用达克利珠单抗治疗了18例重度斑块型银屑病患者,起始剂量为2 mg/kg,到第2、4、8、12周改为1 mg/kg。结果第4周时患者外周血和皮损内T细胞表面CD25即开始下降,第12同时平均下降44.8%。治疗过程中未发现细胞数目的明显改变,也未出现明显的不良反应。

目前处于临床研究的免疫生物制剂

免疫生物制剂可用作治疗许多慢性炎症性皮肤病,其中寻常型银屑病是新免疫调节药的特别重要性试验疾病。适合银屑病治疗的免疫生物制剂主要为免疫抑制性和(或)靶向Ⅰ型T细胞者。免疫生物制剂在银屑病中的潜在意义起初是通过由针对CD3和CD4的小鼠单克隆抗体产生的临床改善病例报道表明的。用基因重组的IL-2和白喉毒素的融合蛋白(DAB389IL-2,denileukin diftitox)在银屑病病人进行的一项小型研究中显示了临床和组织学上的逆转,但该制剂通常引起难以耐受的副作用。CTIA4-Ig在寻常型银屑病病人可达到较恒定的临床改善,同时能逆转角质形成细胞、T细胞、树突状细胞和内皮细胞的病理性活化。应用针对CD2,CD3,CD4,CD25或CD80的工程化抗体,或治疗性细胞因子IL-4,IL-10和IL-11,在银屑病方面的改善也有报道。许多其他的制剂目前处于在寻常型银屑病的早期试验阶段。

特异性减少病原性T细胞数目的制剂:昂他克(ontak):作用于CD25的融合蛋白,含有白喉毒素,能选择性地杀灭高表达CD25的活化T细胞。用于严重的斑块型银屑病试验。

抑制T细胞活化和迁移的制剂

  1. 抗CD80单抗(IDEC-114g):IDEC-114g是一种由IDEC公司研制的抗CD80单克隆抗体,能结合抗原提呈细胞和某些活化T细胞上呈高度亲合力的CD80受体。与抗原提呈细胞上CD80结合后能阻断T细胞完全活化所需要的共刺激因子,使T细胞变成无能细胞。
  2. 希普利珠单抗(siplizumab):为抗CD2人源化单克隆抗体,可阻断CD2-LFA3共刺激信号。
  3. 依木龙(imulone):依木龙是—种抗CD4的IgG4单克隆抗体,能与Th细胞上的CD4分子结合,抑制Th细胞活化。在一项小规模、多中心、多剂量、安慰剂对照研究中,中重度银屑病患者经每个疗程750 mg灌注后,PASI评分下降56%。免疫组化研究也表明CD4+下调。

免疫调节剂:重组IL-10 (tenovil)和IL-11(oprelvekin):多数银屑病患者用药后,临床和病理改变消失。

利妥昔单抗(rituxunab):利妥昔单抗是一种针对正常和恶性B淋巴细胞表面CD20抗原的工程化嵌合鼠-人单克隆抗体。该抗体为含小鼠轻-重链可变区序列和人恒定区序列的IgG1K免疫球蛋白。

作用机制:利妥昔单抗特异性结合抗原CD20,后者为人B淋巴细胞限制性分化抗原Bp35。CD20能调节细胞周期启始和分化的活化过程早期步骤。B细胞在类风湿关节炎和相关的慢性滑膜炎的发病中起作用。在自身免疫性或炎症过程中B细胞可在多个位点激活,包括通过产生类风湿因子和其他自身抗体、抗原提呈、T细胞活化和(或)促炎细胞因子产生。利妥昔单抗的Fab段与B淋巴细胞上CD20抗原结合,其Fc段使免疫效应器功能恢复以介导B细胞裂解。B细胞裂解的可能机制包括完全依赖性的细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。利妥昔单抗在人B细胞淋巴瘤DHL-4细胞系还显示出有诱导凋亡的作用。

临床应用:利妥昔单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和类风湿关节炎。目前在皮肤科有报道对副肿瘤性天疱疮有效。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/pfb/jichu/zhiliao/1125.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学