舍格伦综合征的治疗

治疗思路与原则

舍格伦综合征是一种慢性疾病,临床表现各异,大部分患者预后良好。目前尚无肯定的药物改变其病程。正在研究的组织工程人造唾液腺和水通道基因治疗给舍格伦综合征的治疗带来了希望,但尚未能应用于临床。由于舍格伦综合征的病理基础是B细胞功能亢进及由此而导致的抗体产生过多等免疫异常,治疗的目的主要在于减轻口、眼干燥的症状,预防因长期干燥而造成的口、眼局部损伤;密切观察病情的变化,防治系统性损害。重症患者治疗的关键在于抑制过度的异常免疫反应,并应遵循个体化用药原则。治疗方法主要是对症处理。当出现严重内脏损害者,可应用糖皮质激素或用免疫抑制剂治疗。

西医规范化治疗要求

西医规范化治疗要求:①免疫抑制剂:在中度或重症患者应给予免疫抑制剂治疗,严重内脏受累者可考虑使用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特等。②激素:对有内脏受累患者以及症状明显的患者可给予糖皮质激素治疗,待病情稳定后,可逐渐减量至停药。③对症治疗:对口干、眼干患者,应以局部对症治疗为主,这对缓解症状、减少并发症有重要意义。④其他治疗:对血清中有广谱或高滴度自身抗体且对内科治疗反应不佳者,可考虑行免疫吸附及血浆置换治疗,但必须严格掌握适应证,避免该方法的滥用。

西医具体治疗方法临床治疗的目的主要是缓解症状,有局部和全身治疗2种。

局部治疗

(1)对眼干患者:可用人工泪液(5%甲基纤维素)滴眼,戴眼防护镜,避光避风,保持居室湿润也很重要。除人工泪液外,对于严重的眼干患者可采用泪道栓对泪点进行封闭。国外学者报告,用低剂量的糖皮质激素或环孢素局部应用可以减轻结膜表面的炎症,缓解眼干症状。

(2)对口干患者:应避免吸烟、饮酒;避免服用可引起口干加重的药物如阿托品、吩噻嗪、三环类抗抑郁药、解痉药、抗帕金森药等;避免长期应用H2受体阻滞药包括西咪替丁、雷尼替丁及法莫替丁等。同时注意口腔卫生和做好口腔护理,餐后一定要用牙签将食物残渣清除,并勤漱口,减少龋齿和口腔继发感染。可选用人工唾液或其他唾液替代品如含有黏蛋白或其他抗菌成分的含漱液、凝胶等。口干症状严重者可口服副交感胆碱能M3受体的激动药如毛果芸香碱(pilocarpine,商品名:Salagen),西维美林(cevimeline,商品名:EvoXac)等。此类药物用药后可明显改善患者的口干和眼干症状,对轻至中度的口干患者临床应用效果良好。毛果芸香碱和西维美林通过刺激唾液腺上胆碱能M3受体,提高腺体的分泌功能。盐酸毛果芸香碱,每次5. 0~7. 5mg,每日3次,可使唾液分泌提高20%~40%,症状改善约需2个月,长期服用不产生耐药,但停药后症状复发。与毛果芸香碱相比较,西维美林对M3受体的选择性高10倍,半衰期长8倍,副反应也相对少。国外有学者采用双盲、随机、安慰剂对照试验观察西维美林的治疗效果,结果显示该药可显著减轻患者的口干症状。环戊硫酮(茴三硫)也可用于治疗干燥综合征的口干症状,但只对早期患者有作用,对腺体破坏严重的中晚期患者几乎无作用。胆碱能受体激动剂的常见副反应包括出汗、头痛、视力障碍、流泪等;应注意避免使用于胆石症、胆管疾病以及溃疡病的患者。与其他胆碱能药物合用时有协同作用,与β受体阻滞剂合用时会加重心脏传导系统异常;与伊曲康唑、酮康唑等药物联用,会增加胆碱能受体激动剂的毒性。

全身免疫治疗

用药可分为免疫抑制剂和免疫增强剂2种。目前国际上对舍格伦综合征累及器官受损的治疗尚无定论,也没有大样本的循证医学资料。一般认为应以受损器官及严重度而进行治疗:对有神经系统病变、肾小管酸中毒、肺间质性病变、肝脏损害、血小板降低,肌炎及高丙种球蛋白血症等腺体外受累者,则须根据病情轻重给予糖皮质激素及免疫抑制药治疗,剂量因疾病的轻重不同而异。对舍格伦综合征未累及器官损伤者,可考虑白芍总苷600mg每日3次或羟氯喹每日200~400mg治疗,服用羟氯喹时,应6~12个月行眼科检查。

(1)糖皮质激素:被广泛用于系统性结缔组织病的治疗,但由于其不良反应使医师和患者在使用中仍存在很多顾虑。研究表明,糖皮质激素可以增加舍格伦综合征患者的唾液流量,治疗腮腺肿大;可以治疗干燥综合征引起的肾小管性酸中毒、原发性胆汁性肝硬化等。另外,糖皮质激素有降低舍格伦综合征患者血清中IgG、抗SSA、SSB抗体水平的作用。目前,国内外尚没有糖皮质激素治疗舍格伦综合征的循证医学证据,临床医师多根据个人经验和传统影响使用激素。在有客观指征表明舍格伦综合征累及器官受损,其他药无效时可使用糖皮质激素,剂量为0. 25~1. 0mg/(kg•d)。

(2)免疫抑制剂:临床常用的免疫抑制剂有羟氯喹、甲氨蝶呤、环磷酰胺、巯唑嘌呤等。环磷酰胺和巯唑嘌呤可单用或合用,可使病情进展迅速的患者得到稳定和控制。羟氯喹和甲氨蝶呤可使患者的眼和口腔症状明显改善,如无其他副反应都宜较长期服用。

(3)免疫增强剂:常用的免疫增强剂有胸腺素和干扰素。胸腺素参与机体的细胞免疫,使淋巴干细胞和未成熟淋巴细胞分化成熟为有免疫活性的T淋巴细胞,增强患者的免疫力;有文献报道,口服干扰素或胸腺素后可增加患者唾液的分泌。

(4)生物制剂:生物制剂治疗原发性舍格伦综合征有良好的应用前景,目前有多项临床试验正在进行,对生物制剂的疗效、安全性还需长期随访。如肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(infliximab)、CD20单抗等。

中医治疗

中医对舍格伦综合征病因和病机认识以及中医药治疗舍格伦综合征为我国一大特色,中医虽无舍格伦综合征的病名,但对本病的临床症状却早有认识。从其症状来看,多属中医学燥证、痹病范畴;也有学者认为应属于燥毒、燥痹或虚劳。关于本病的病机特点,多数学者认为是本虚标实。本虚以阴液亏损、津枯液涸、脏腑不荣、津液输布失常为主;标实主要是瘀毒互结。本质是阴津亏虚,燥为其貌。治则与治法在本病治疗上,多以滋养肝肾、益气养阴润燥、养血活血、化瘀通络等法治之,中药治疗体现的治则治法以养阴生津润燥为主,兼有其他各种补虚泻实的治法综合运用,反映了舍格伦综合征病机本虚标实的特点,也体现了中医辨证论治的特色。近年来,国内开展的中药治疗舍格伦综合征的临床研究数量逐渐增多,从查阅的文献报道看,中医药治疗舍格瘤综合征有明显的疗效。与西药相比,在改善症状、提高生存质量、降低复发率、避免不良反应等方面显示了独特的优势。但刘建平等采用系统评价定量综合分析结果显示,中药(或联合西药)干预措施对于舍格伦综合征的治疗有一定的效果。在改善舍格伦综合征患者的临床总体症状、泪腺功能和唾液腺功能方面,中药干预措施可能优于现代医学的对症治疗和替代疗法。在改善实验室指标如血(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、IgG、IgA、IgM等方面,除部分试验组对于部分指标改善的疗效优于对照组之外,尚不能从总体上确定中药在改善实验室指标方面是否优于西药。

中医通过辨证用药、单方验方、各医家经验、针灸等多种途径治疗舍格伦综合征,以缓解病情,提高患者生活质量。

(1)临床研究:吕光耀等通过对近13年间中医期刊中近百篇文献中治疗舍格伦综合征的137首剂230余味药物统计分析发现,治疗本病前30味药物,按功效分类包括如补阴药类:麦冬、沙参、石斛、枸杞子、天冬、玉竹;清热药类:生地、元参、丹皮、天花粉、知母、赤芍、银花;补气药类:甘草、黄芪、山药、白术、党参;补血药类:当归、熟地、白芍;活血祛瘀类:丹参、桃仁、川芎、红花;收涩药类:山萸肉、乌梅、五味子;其他药类:茯苓(利水渗湿)、葛根(解表)。治疗用药仍然是以养阴生津、清热凉血润燥、益气养阴润燥、养血润燥补肾添精、养血活血通络、活血养血润燥为主,其间也用一些收涩药以取酸甘化阴之。

(2)鲁静等采用白芍总苷胶囊(TGP)治疗56例舍格瘤综合征患者,12周时有效率为21. 4% (12/56),显效率为5. 0%(3/56),治疗24周时有效率为55. 3%(31/56),显效率为14. 3%(8/56),治疗36周时有效率为57. 1%(33/56),显效率为21. 4%(12/56)。试验过程中治疗12周内轻度不良反应发生率为14. 3%(8/56),提高TGP治疗舍格伦综合征是有效和安全的,可以长期应用。

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