舍格伦综合征的病因及发病机制

迄今为止,舍格伦综合征的发病机制尚不清楚。其发病机制可分为两个阶段:首先是在易感基因背景下,外部因素(如病毒)的参与导致外分泌腺上皮细胞过度凋亡并表达自身抗原;其次是自身抗原引发淋巴细胞侵入靶器官,导致明显和持久的损伤。近年来,对舍格伦综合征的发病机制进行了广泛的研究,主要集中在免疫病理、自身抗体、免疫基因和病毒等几方面。

一、激活自身免疫反应的环境因素:外分泌腺细胞一过性或持久的潜在病毒感染可能是触发原发性舍格伦综合征自身免疫反应的一个重要因素。可引起辅助T细胞、诱导T记忆细胞和B细胞的聚集,在抗原的选择性刺激和T细胞的辅助下,B细胞发生克隆性增生,同时引起组织的损伤。

二、遗传免疫和自身免疫:原发性舍格伦综合征患者的家庭成员较正常人群更易患自身免疫病或有血清学上的免疫异常。在自身抗体阳性和有腺外表现的原发性舍格伦综合征患者中,HLA-B8,HLADw-3的频率高达50%~80%。DRw52和原发性舍格伦综合征也有一定的相关性。不同种族人群其相关的HLA-DR位点不尽相同。希腊学者报告,与舍格伦综合征相关的HLA-DR位点多为DRB1*1101或DRB1 1104,且与DQA1*0501有连锁不平衡。美国学者在原发性舍格伦综合征中也发现较高频率的DQA1* 0501种族的原发性舍格伦综合征患者,尤其血清学阳性者,均有较高的DQA1 0501等位基因,提示其与原发性舍格伦综合征相关性较强。此外,研究发现,Fas基因670位核苷酸、Caspase 3、Cathepsin、Ly-6C、Mel-14等基因的多态性和原发性舍格伦综合征有关。

三、自身免疫持久化

(1) B细胞多克隆性免疫增生异常:原发性舍格伦综合征患者常见高γ球蛋白血症,增高的免疫球蛋白包括多种自身抗体:类风湿因子、抗核抗体(ANA)、抗可提取的胞核抗原的抗体(抗ENA)以及一些器官特异性的自身抗体如抗唾液腺导管细胞抗体、抗甲状腺细胞抗体、抗线粒体抗体和抗胃壁细胞抗体等。分泌抗SSA/SSB抗体的B细胞可能起源于外分泌腺尤其是小唾液腺,目前认为起源于唇腺的抗SSA/SSB抗体在原发性舍格伦综合征发病中起非常重要的作用。

(2) B细胞单克隆性免疫增生异常:原发性舍格伦综合征患者淋巴瘤(主要为B细胞性)的发病率高出正常对照40多倍,可能和腺外表现及单克隆γ球蛋白血症有关。

(3) B细胞激活因子(BAFF):是新近发现的肿瘤坏死因子超家族成员。因其在B细胞发育及自身免疫病中起关键作用而日益受人关注。BAFF对外周B细胞发育及功能十分重要。老年的BAFF转基因小鼠出现舍格伦综合征样表型。这些研究结果提示,BAFF是参与某些自身免疫病发病的重要致病因子。

四、淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤:原发性舍格伦综合征患者外分泌腺浸润的淋巴细胞中60%~70%是T淋巴细胞,B淋巴细胞约为20%~25%,巨噬细胞等不足5%。

(1)浸润的T淋巴细胞:70%以上是CD4 T细胞,其中大部分是记忆/诱导T细胞(CD45 RO),几乎所有浸润的T细胞均表达T细胞受体(TCR)。对TCR表达限制性的研究提示,原发性舍格伦综合征患者外分泌腺中T细胞的增生相对良性。通过对外分泌腺尤其是唇腺中浸润的T淋巴细胞表面表达的HLA-Ⅱ类抗原、IL-2受体及功能上的研究表明这些细胞处于激活状态。

(2)细胞因子:在原发性舍格伦综合征患者唇腺中1型辅助T细胞(Th1)分泌的细胞因子为主导的环境促使了炎症朝慢性化发展。研究表明,模型小鼠下颌下腺中以Th1细胞浸润为主,IL-6作为促炎因子发挥致病作用。而在外周血中Th2-T细胞分泌的细胞因子为主导的环境有利于B细胞的激活并促进了自身抗体的产生。

(3)腺体上皮细胞:在原发性舍格伦综合征外分泌腺的损伤中起着抗原递呈的重要作用,其细胞膜上表达丰富的HLA—DR分子和异常的SSB抗原,可启动自身免疫反应。腺体上皮细胞凋亡加速,可能通过Fas和FasL、Bax或协同刺激分子CDS0和CD86(B7. 1和7. 2)介导的不同途径。腺体上皮细胞本身还大量表达细胞黏附分子和细胞因子,从而主动、积极地参与了外分泌腺的损伤。

五、自身抗体及靶抗原:关于舍格伦综合征的特异性自身抗原的研究尚少,目前已知的舍格伦综合征相关性抗原、抗体主要有:

(1) SSB/La抗原:SSB/La抗原是一种相对分子量为48 000的核蛋白,与tRNA前体、核糖体5S-RNA前体、7S-RNAs和YI-Y5 RNAs等各种小RNA结合。SS-A/Ro抗原:SSA抗原是含有小RNA(YI-Y5RNA)的相对分子质量为60 000和52 000的蛋白多肽。舍格伦综合征中的自身抗体主要是针对Ro(SSA)和La (SSB)自身抗原及抗IgG(RF),抗Ro/La自身抗体。可用免疫电泳、免疫印迹、ELISA等技术检测,抗Ro抗体在60%的干燥综合征患者中发现,但不是特异性标记;抗La抗体在大约40%患者中出现,抗-La抗体通常出现在抗Ro抗体阳性的血清中,是舍格伦综合征的重要血清学标记,对诊断和预后具有重要意义。

(2)抗α-胞衬蛋白抗体:胞衬蛋白是真核细胞骨架的主要组成部分,含有a和p两个单位,分子量分别为240 000和235 000。随着细胞凋亡的发生,内源性胞衬蛋白裂解成相对分子质量为120 000~150 000的片段。α-胞衬蛋白的氨基末端片段还可介导Th1型免疫反应。在舍格伦综合征患者和动物模型研究中鉴定出120kD的α-胞衬蛋白(fodrin)是舍格伦综合征发病的重要自身抗原,α-fodrin抗体在诊断原发或继发性舍格伦综合征中具有较高的敏感性和特异性,在儿童的舍格伦综合征患者中也有较高的敏感性和特异性。α-胞衬蛋白可能是原发性舍格伦综合征的主要致病抗原之一,可在某种刺激下通过介导T细胞激活,活化B细胞,导致自身抗体的产生,进而引起综合征患者的组织损伤及免疫病理改变。抗a-胞衬蛋白抗体对干燥综合征诊断的敏感性及特异性分别为73%和88. 7%,该抗体的出现且与器官受累有一定的关系。但α-fodrin断裂导致舍格伦综合征组织损伤的机制尚不明确。国内赵岩、高明等的研究结果显示:抗α-fodrin抗体在舍格伦燥综合征的阳性率为57. 7%~59. 5%,特异性为79. 4%。明显低于国外报道的结果。同时,抗体水平与临床表现、其他自身抗体无相关性。其中IgA型抗α-fodrin抗体在舍格伦综合征中阳性率显著高于IgG型抗体。

(3)抗毒蕈碱受体3(M3)抗体:M3主要分布于外分泌腺及平滑肌,可介导腺体的分泌。近期的研究表明,在分泌性腺泡组织发生实质性损害前,原发性舍格伦综合征的患者在仍具有充足的唾液腺腺泡组织时就出现了唾液流率的减低,提示在原发性舍格伦综合征患者的外分泌腺中除了腺体组分的丢失,腺体的功能异常对引起舍格伦综合征的临床表现也起着重要的作用。外分泌腺细胞膜上抗M3抗体的产生与舍格伦综合征的发病密切相关。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定舍格伦综合征患者血清中的抗M3抗体的敏感性为80%~90%,特异性可达90%,且与SSA、SSB无交叉反应,提示抗M3抗体是一种对舍格伦综合征诊断较为特异的标记性抗体之一。

(4)抗导管抗体:诱导型、自发型舍格伦综合征动物模型研究发现,小鼠血清可检测到抗唾液腺和抗泪腺导管上皮抗体、抗甲状腺抗体、抗胰岛B细胞抗体、抗腮腺和下颌下腺的腺泡和导管上皮细胞抗体。有研究结果显示,健康人体内检测不出抗泪腺、抗腮腺导管上皮抗体。舍格伦综合征组抗泪腺、抗腮腺导管上皮抗体的阳性率差异无显著性(P>0. 05),抗泪腺、抗腮腺导管上皮抗体联合检测,可作为舍格伦综合征的协助诊断指标,及早发现病变。

六、水通道蛋白(AQP)在外分泌腺的异常表达被认为与原发性舍格伦综合征发病相关。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14733.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学