舍格伦综合征与恶性肿瘤

舍格伦综合征与恶性淋巴瘤

在自身免疫性疾病中,并发恶性肿瘤的发生率以原发性舍格伦征居首位,其次是系统性红斑狼疮,而风湿性疾病居第三位。

1963年Bunim和Talal首先注意到舍格伦综合征发生恶性淋巴瘤的问题。1978年Kassan等提出舍格伦综合征恶性淋巴瘤的发生率44倍于相匹配的对照人群。其后很多文献中报道有关舍格伦综合征患者发生恶性淋巴瘤(NHL)的种类包括:小叶中心淋巴瘤,淋巴浆细胞型淋巴瘤,弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及黏膜相关淋巴组织(mucossa-associated lymphoid tissue lymphoma,MALT)淋巴瘤。其中以后者(MALT)最为常见。

舍格伦综合征的基本病理学特点是淋巴组织增生和对全身不同器官的浸润。Tzioufas等提出原发性舍格伦综合征转化为恶性淋巴瘤是一个多阶段的发展过程,大致可分为三阶段:第一阶段是淋巴浸润主要局限于外分泌腺,构成临床表现的口、眼干燥症,所谓的自身免疫性分泌病。血清中呈现高球蛋白血症、抗SSA/SSB阳性。第二阶段是淋巴组织浸润腺体外器官,如肝、脾、肾、肺、等,有人称之为假性淋巴瘤(pseudolymphoma)。血清学表现和第一阶段相似。第三阶段主要是淋巴细胞(主要是B细胞)出现恶性改变为恶性淋巴瘤。血清学表现为低γ-球蛋白血症、自身抗体减少或消失。作者等还指出这一发展过程是缓慢的、长期的,间隔时期可长达20余年。假性淋巴瘤的含意是指从良性转化为恶性淋巴增殖的中间阶段,形态表现特点是淋巴样细胞呈肿瘤样浸润生长,但又不符合恶性诊断的标准。

1980年Ferlito和Cattai复习以往文献报告良性淋巴上皮病变合并发生或发展为恶性淋巴增殖性疾患84例,其中按Bloch等诊断舍格伦综合征的标准筛选出50例。值得注意的是在这50例中只有6例恶性淋巴瘤发生在腮腺,其余均发生在唾液腺以外的组织器官。在他们的分析报告中提到γ-球蛋白降低是自身免疫性疾病发展为恶性淋巴增殖性疾患的重要征象之一,而有类风湿性关节炎者其发生率明显较低。1979年Kassan等对原发性舍格伦综合征发生恶性淋巴瘤的问题进行流行病学调查研究表明其发生率:有腮腺肿大者为66. 7∶1,无腮腺肿大者为12. 5∶1。因此提出有腮腺肿大(一般指腮腺内有结节状肿块)者是发生恶性淋巴瘤的临床因素之一。

临床除腮腺呈结节状肿大、低γ-球蛋白血症提示原发性舍格伦综合征有发展恶性淋巴瘤可能。此外,近年有些研究表明:临床表现除双侧腮腺结节性肿大以外如有全身其他部位的淋巴结肿大、脾肿大、紫癜/皮肤脉管炎、末梢神经性疾患等。血清学检查除低γ-球蛋白血症以外,还有混合性单克隆冷球蛋白血症(mixed monoclonal cryoglobulinemia,MMC),低补体C4,CD4+T淋巴细胞减少症和CD4+/CD8+比值下降。另外有高β-2微球蛋白血症、低IgM水平、以前的类风湿因子阳性转变为阴性。这些表现均提示有发生恶性淋巴瘤的可能。近年研究唇腺活检发现淋巴样组织浸润有异位的生发中心(ectopic germinal centres)提示有非霍杰金淋巴瘤发生的可能,有GC结构形成的原发性舍格伦综合征患者发展为NHL的风险是其他患者的15倍(P=0. 01)。

舍格伦综合征与“恶性淋巴上皮病变”

自从1951年Hidermen等以“恶性淋巴上皮病变”报告以来,文献不断有类似报告。所谓“恶性淋巴上皮病变”意指良性淋巴上皮病变中上皮部分的癌变。然综观文献报告的病例绝大多数为男性,并不伴有舍格伦综合征和其他自身免疫性疾病,有明显的种族和地域上的特点,主要见于Eskimo和Alaska出生的人。1972年Arthand就提出所谓的“恶性淋巴上皮病”应视作是发生自导管上皮的间变性癌(anaplastic carcinoma),最好称之为“伴淋巴样浸润的未分化癌”。不少学者赞同这一论点并建议放弃使用“恶性淋巴上皮病”一名。1991年WHO唾液腺肿瘤病理分类中明确定名为“伴淋巴样间质的未分化癌”。2005年WHO又更名为“淋巴上皮癌”。

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