淋巴上皮性唾液腺炎(lymphoepithelial sialadenitis,LESA)是唾液腺组织明显的间质淋巴细胞浸润、腺体实质萎缩和淋巴上皮病变(所谓的上皮肌上皮岛)形成为特征的唾液腺自身免疫性病变。以前也称为良性淋巴上皮病变(benign lymphoepithelial lesion)、肌上皮唾液腺炎(myoepithelial sialadenitis,MESA)、舍格伦型唾液腺炎(Sjogren's-type sialadenitis)或自身免疫性唾液腺炎(autoimmune sialadenitis)。该病变与舍格伦综合征的关系密切,可以说舍格伦综合征的唾液腺改变即为淋巴上皮性唾液腺炎,即几乎所有的舍格伦综合征患者均患有淋巴上皮性唾液腺炎。但是应指出的是近50%的淋巴上皮性唾液腺炎的患者并无临床上舍格伦综合征表现。

现在所称的淋巴上皮性唾液腺炎由波兰学者Mikulicz于1892年描述。他报道1例42岁男性,患双侧唾液腺和泪腺无痛性增大,组织学表现是唾液腺组织小圆细胞浸润。以后双侧唾液腺和泪腺肿大的病例在诊断上分为Mikulicz's病和Mikulicz's综合征两种。当唾液腺和泪腺增大的原因不明时(特发性)称Mikulicz's病,若同时伴有一些全身性疾病如网状细胞增多症、结节病、白血病、流行性腮腺炎、巨球蛋白血症、结核和淋巴瘤则称为Mikulicz's综合征。这两种分类实际上较含混,不牵涉任何预后和治疗。1933年,Sjögren较详细地描述了女性口干和干燥性角结膜炎的临床和组织学表现,后被称为Sjögren综合征(Sjögren Syndrome,SS)。1952年Godwin将临床上诊断为Mikulicz病、慢性炎症、淋巴上皮瘤等病例做了细致的病理观察,发现这些病变的病理改变基本一致,即淋巴细胞浸润并替代腺体组织,导管上皮增生成团,进而提出了“良性淋巴上皮病变”一名。1953年,在观察Mikulicz病的基础上,Morgan和Castleman指出Mikulicz病和Sjögren综合征之间有许多相似之处,指出Mikulicz病只是Sjögren综合征的一个表现。同时Morgan推测病灶中所特有的上皮团系由导管上皮和肌上皮细胞增生所形成,提出了“上皮-肌上皮岛”的概念,并且由此形成了肌上皮性唾液腺炎的名称。

从临床病理学角度看,良性淋巴上皮病变或肌上皮唾液腺炎这两个名称并不适当。现在已经明确某些良性淋巴上皮病变按照现在的免疫组化、流式细胞分析和分子遗传学研究结果看,实际上就是淋巴瘤。而且,与良性淋巴上皮病变交替使用的肌上皮唾液腺炎的名称,从形态发生学的角度也是一种误导,因为病变中的非淋巴样细胞主要为分泌管上皮的基底细胞而不是肌上皮细胞。淋巴上皮性唾液腺炎由Harris 1999年提出,似乎能更确切地反映病变的组织病理学特征,已经被大多数人所接受。

舍格伦综合征有原发性和继发性类型。单独的口干和眼干不伴有结缔组织病者称为原发性SS。即以前所称的Mikulicz's病或干燥综合征。继发性SS伴有另外的结缔组织病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎或多动脉炎。有的SS伴有C型肝炎病毒感染。原发性和继发性SS患者均有SS-A/Ro和SSB/La自身抗体增加。病毒和遗传易感性可能与舍格伦综合征的发生相关。组织学上与淋巴上皮性唾液腺炎相似的改变可发生在HIV和C型肝炎病毒感染者。但是尽管进行了广泛的研究,舍格伦综合征的确切病因和发病机制仍不清楚。

临床表现

90%的SS患者为女性。诊断时平均年龄为50岁。SS在20岁以前罕见,但也可见于儿童。在大唾液腺85%的病例累及腮腺,其他的累及下颌下腺,舌下腺受累罕见,但有报道。通常是腮腺和下颌下腺同时受累。小唾液腺肿大罕见,但是在舍格伦综合征患者的唇腺几乎始终能见到亚临床的局灶性导管周围淋巴细胞浸润。舍格伦综合征在普通人群中的发病率在0. 5%,同类风湿关节炎和系统性红斑狼疮一起,是最常见的自身免疫性疾病。受累的泪腺和唾液腺由于淋巴细胞的浸润影响泪液和唾液的产生,所导致的临床症状为眼干和口干。患者易发生角结膜炎、语言和吞咽困难,患念珠菌口炎、快速进展性龋和牙周病的危险性增加。很多病变表现为唾液腺实性、弥漫性肿大,通常为双侧,罕见情况下为双侧多囊性病变。在病变的早期可能为腺体的非肿大性变硬。通常无痛或只有轻度敏感。三分之一的患者也伴有全身表现,主要累及皮肤、肺、心脏、肾脏、神经和淋巴造血系统。

受累唾液腺造影的典型表现是点状腔隙性缺陷,由阻射性造影剂充盈,呈挂果样,无枝树(fruitladen, branchless tree)样。这种特征性表现可能是由于造影剂自病变唾液腺导管溢出所致。

自身抗体Ro(SS-A)和La(SS-B)与舍格伦综合征关系密切,在诊断中很重要。临床上,Ro/La免疫球蛋白A(IgA)的滴度与干燥症状呈正相关,抗RO的水平与伴发的系统病相关。60%的患者类风湿因子也是阳性。

到目前,有几种舍格伦综合征的诊断标准。2002年,欧美共同提出一套标准。原发性舍格伦综合征的诊断需要6个标准中的4个,这6个标准包括主观和客观发现、干燥症状、小唾液腺活检的特征性表现,一种自身抗体(如抗SS-A/SS-B)阳性。标准判定应排除的因素有先前进行过头颈部放射治疗、淋巴瘤、HCV、人Ⅰ型嗜淋巴细胞病毒或HIV感染、结节病和移植排斥病。同时,必须在无抗交感神经副作用药物应用的情况下测定泪液和唾液的流速。

大多数淋巴上皮性唾液腺炎进展缓慢,但淋巴上皮性唾液腺炎患者无论伴还是不伴舍格伦综合征,其发生淋巴瘤的危险增加44倍,其中80%为结外边缘区B细胞淋巴瘤(黏膜相关淋巴瘤MALT淋巴瘤)。淋巴上皮性唾液腺炎患者淋巴瘤的发生率大概在4%~7%。出现单侧的进行性腮腺肿大、淋巴结肿大、脾肿大、贫血、淋巴细胞减少、外周神经病变、皮肤血管炎和Ⅱ型混合性单克隆冷球蛋白血症提示可能有淋巴瘤。所以对于淋巴上皮性唾液腺炎和舍格伦综合征患者应密切随访。对症治疗包括局部湿润剂和减轻炎症。全身可应用激素,但对于具有严重的系统性疾病表现者,目前还没有确定的治疗方案。

【大体病理】淋巴上皮性唾液腺炎表现为唾液腺的弥漫性肿大或形成结节。淡黄色至褐色。结节型常常被误认为真性肿瘤。病变的质地较韧,如橡皮,切面见腺体的包膜和小叶的结构仍保持。

组织病理

淋巴上皮性唾液腺炎的主要组织学特征是密集的多灶性、进展性淋巴细胞浸润、腺泡萎缩、残存的导管增生形成特征性的淋巴上皮病变即以前所谓的上皮肌上皮岛。不同的腺小叶病变的严重程度不同(图7-313)。早期病变中,小淋巴细胞浸润限于小叶内的导管周围,以后淋巴细胞浸润不断增加而取代腺实质,导致明显的腺泡丧失或萎缩。严重的病变腺实质绝大部分丧失,只剩下残存的、增生的导管上皮,像大海中的岛屿(图7-314)。尽管病变程度可以很重,但正常腺小叶的结构和小叶间隔结缔组织仍保持。密集的淋巴细胞浸润区可出现有生发中心的淋巴滤泡。滤泡间的淋巴样细胞浸润由多克隆的小B细胞和T淋巴细胞构成,其间散在免疫母细胞、组织细胞,有时有相当多的浆细胞。

淋巴上皮性唾液腺炎:不同程度的病变在不同的小叶发生,小叶轮廓保存

图7-313 淋巴上皮性唾液腺炎:不同程度的病变在不同的小叶发生,小叶轮廓保存

淋巴上皮性唾液腺炎:腺实质破坏,导管上皮增生形成淋巴上皮病变(上皮岛)

图7-314 淋巴上皮性唾液腺炎:腺实质破坏,导管上皮增生形成淋巴上皮病变(上皮岛)

病变中残存的导管上皮增生,内混有浸润的淋巴细胞。增生的导管细胞可达数层,最后导管腔闭锁,形成特征性的淋巴上皮病变。浸润入上皮的淋巴细胞为单核细胞样或边缘区B细胞。这些细胞中等大小,细胞核的形态不规则,胞质丰富而染色浅(苍白),有些像中心细胞。单核细胞样和(或)边缘区B细胞局限在淋巴上皮病变即上皮岛中(图7-315)。淋巴上皮性唾液腺炎在没有任何淋巴瘤的组织学表现时,用PCR方法即可证实存在有淋巴细胞的单克隆性。淋巴上皮病变中的上皮成分不规则,上皮细胞为多角形或胖梭形。细胞核细长,大小一致,染色质细腻,核仁不清楚。上皮细胞无非典型性,核分裂罕见。淋巴上皮病变可以发生鳞状化生,罕见情况下伴有角化,偶尔可观察到灶性的透明基底膜样物质(图7-316)。少见情况下导管上皮可发生囊性扩张(图7-317)。病变中出现明显的皮脂腺分化有2例报道。

淋巴上皮性唾液腺炎:上皮岛中浸润的单核细胞样淋巴细胞胞质丰富,染色浅

图7-315 淋巴上皮性唾液腺炎:上皮岛中浸润的单核细胞样淋巴细胞胞质丰富,染色浅

大唾液腺淋巴上皮性唾液腺炎的组织学变化也可见于舍格伦综合征患者的小唾液腺,但是小唾液腺典型的组织学变化是灶性淋巴细胞性唾液腺炎,而发生在大唾液腺的典型的上皮岛在小唾液腺罕见(图7-318、7-319)。唇腺活检的组织学表现对于诊断舍格伦综合征很重要。即使无明显唾液腺肿大的舍格伦综合征患者,唇腺活检其也大于或等于1个灶。一个灶等于淋巴细胞的聚集在每4个平方毫米50个以上,浸润灶的邻近为表现正常的黏液性腺泡。国外学者建议活检中至少需要4个腺小叶。罕见情况下,小唾液腺活检标本中偶尔可见到一些肉芽肿,这不是结节病的标志。应说明的是,原发性SS在吸烟者的淋巴细胞灶较少超过1个,因为烟草可能起到减轻炎症过程的作用。

淋巴上皮性唾液腺炎:上皮岛的上皮细胞见透明基底膜样物质沉着

图7-316 淋巴上皮性唾液腺炎:上皮岛的上皮细胞见透明基底膜样物质沉着

淋巴上皮性唾液腺炎:导管上皮发生囊性扩张

图7-317 淋巴上皮性唾液腺炎:导管上皮发生囊性扩张

淋巴上皮性唾液腺炎:唇腺活体组织检查见多个淋巴细胞浸润灶

图7-318 淋巴上皮性唾液腺炎:唇腺活体组织检查见多个淋巴细胞浸润灶

淋巴上皮性唾液腺炎:唇腺活体组织检查见中淋巴细胞浸润灶和扩张的导管

图7-319 淋巴上皮性唾液腺炎:唇腺活体组织检查见中淋巴细胞浸润灶和扩张的导管

罕见情况下,Sjögren样慢性炎症浸润可见于患其他类型结缔组织病的患者,这些患者在临床上没有SS的典型表现。C型肝炎病毒感染的患者可发生慢性淋巴细胞性唾液腺炎,组织学上与SS患者的淋巴上皮性唾液腺炎相似。口干在这些患者可有可无。Arrieta等在部分C型肝炎病毒感染的患者的唾液腺活检标本的腺泡中检测到C型肝炎病毒RNA。

鉴别诊断

淋巴上皮性唾液腺炎的鉴别诊断包括恶性淋巴瘤、淋巴上皮癌、淋巴腺瘤、慢性非特异性唾液腺炎和HIV相关的淋巴上皮囊肿。

1)淋巴上皮性唾液腺炎与恶性淋巴瘤特别是边缘区B细胞淋巴瘤(黏膜相关淋巴瘤)的鉴别可能很困难,目前仍存在争论。单核细胞样和(或)边缘区B细胞在淋巴上皮性唾液腺炎的上皮岛中可能很丰富,但是这些细胞如果出现在上皮岛以外并且形成较宽的晕或者在滤泡间形成融合的区域,则应该考虑为黏膜相关淋巴瘤。此外,出现片状增生的浆细胞时,无论伴或不伴Dutcher小体,也适合淋巴瘤的诊断。用免疫组化或流式细胞测定有单克隆性也支持淋巴瘤的诊断。

2)淋巴上皮癌(以前称为恶性淋巴上皮病变)和淋巴上皮性唾液腺炎均由2部分构成,即上皮巢和淋巴样浸润。淋巴上皮癌罕见情况下可发生在类似于淋巴上皮性唾液腺炎的病变基础上,但淋巴上皮性唾液腺炎中的淋巴上皮病变的上皮细胞无细胞核的非典型性、染色质粗大和核分裂。淋巴上皮癌常常浸润周围的唾液腺组织,癌细胞巢更大而不规则。此外,淋巴上皮癌的细胞巢有原位杂交阳性的EBER、p53的过表达和高的细胞增殖活性。

3)淋巴腺瘤罕见,由不同大小的上皮岛和明显的淋巴细胞浸润构成,与淋巴上皮性唾液腺炎相似,但与淋巴上皮性唾液腺炎不同的是有清楚的界限。

4)慢性非特异性唾液腺炎有时与淋巴上皮性唾液腺炎混淆,但在前者,炎症性浸润为淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞的混合,病变有显著的纤维化。此外,唾液腺炎无形成典型的上皮岛。

5) HIV感染的患者的唾液腺可发生淋巴样增生特别是腮腺。此时称为HIV相关的淋巴上皮囊肿,其导管扩张较淋巴上皮性唾液腺炎更明显。临床病史也有助于鉴别。

治疗和预后

对无自身免疫证据的淋巴上皮性唾液腺炎应密切随访,因为有些患者随后可能发生自身免疫病。治疗主要为对症。SS患者发生淋巴瘤的危险性是普通人群的44倍。瑞典的一项研究表明相对危险性为16倍。患淋巴瘤的提示性改变为皮肤血管炎、补体C3、CD4阳性淋巴细胞减少、CD4/CD8比例下降。淋巴瘤可能发生在淋巴上皮性唾液腺炎病变,也可发生在其他位置的淋巴结。无SS的淋巴上皮性唾液腺炎患者发生淋巴瘤的危险性也增加。SS患者/特别是老年女性患者发生持续性单侧腮腺肿大,提示有淋巴瘤可能。所发生的淋巴瘤常常为低级别单核细胞样B细胞淋巴瘤。但最近的一项文献综述中显示58%的非Hodgkin's淋巴瘤为弥漫性大B细胞型。

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